Déterminants cliniques de l'hyperactivité sympathique au cours de l'insuffisance cardiaque

par Angelica Vaccaro

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Atul Pathak et de Fabien Despas.


  • Résumé

    Les anomalies du système nerveux sympathique (SNS) contribuent au développement de certaines pathologies cardiovasculaires comme l'insuffisance cardiaque (IC) et les cardiomyopathies de stress. Ces anomalies impliquent une activation persistante, défavorable du SNS dans l'IC et une activation sympathique épisodique dans les cardiomyopathies de stress. Le rôle du SNS au cours des cardiopathies valvulaires reste quand à lui encore mal connu. Notre travail de thèse avait pour objectif d'analyser par microneurographie l'activité du SNS et sa modulation par les arcs réflexes physiologiques, au cours de l'IC avec ou sans comorbidités (notamment l'anémie, l'insuffisance rénale) ainsi qu'au cours des cardiomyopathies de stress et de la sténose aortique. L'hyperactivité du SNS participe à l'initiation et à la progression de l'IC et constitue un marqueur pronostique mais aussi une cible thérapeutique. Les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent l'activation du SNS au cours de l'IC restent encore incertains. Une hypothèse engloberait une diminution des réflexes inhibiteurs, comme le baroréflexe artériel périphérique et une augmentation des réflexes excitateurs, comme le chémoréflexe artériel périphérique. Avec notre premier travail nous rapportons que l'augmentation de l'activité du chémoréflexe périphérique diminue directement la fonction du baroréflexe artériel chez les patients IC et que cette interaction contribue à l'hyperactivité sympathique. Notre équipe avait déjà démontré qu'au cours de l'IC, l'insuffisance rénale (IR) et l'anémie contribuent à l'augmentation de l'activité du SNS. Bien que la dysfonction rénale et l'anémie aient été largement étudiées séparément dans l'IC, des données épidémiologiques suggèrent également que l'IR peut coexister avec l'anémie chez les patients atteints d'IC dans ce qu'on désigne par le "syndrome d'anémie cardio-rénale". Nous avons démontré que ce syndrome au cours de l'IC est associé à une hyperactivité sympathique médiée à la fois par une activation tonique du chémoréflexe périphérique et une atténuation du baroréflexe artériel. Le syndrome du Tako Tsubo est une cardiomyopathie de stress caractérisée par une insuffisance ventriculaire gauche aiguë réversible. La physiopathologie exacte reste inconnue, mais l'hyperactivation sympathique semble jouer un rôle fondamental. Nous avons démontré par microneurographie la présence d'une hyperactivation du SNS dans la phase subaiguë de la maladie associée à une altération du baroréflexe périphérique. La sténose aortique (SA) est, dans les pays développés, la plus fréquente de toutes les maladies cardiaques valvulaires. Le remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI) est une option thérapeutique émergente chez les patients avec une SA sévère symptomatique à haut risque chirurgical. La SA est associée à une morbi-mortalité cardiovasculaire accrue. Nous avons souhaité apprécier si au cours de la SA il existait une hyperactivité du SNS qui pouvait contribuer à expliquer le pronostic réservé des patients et être la cible du TAVI. Nous avons montré que les patients atteints de SA ont une activité du SNS augmentée et qui est associée à une diminution du gain du baroréflexe périphérique. Le TAVI normalise ces paramètres. Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux mécanismes contribuant à l'hyperactivité du tonus sympathique au cours de l'insuffisance cardiaque, de la sténose aortique et de la cardiomyopathie du Tako Tsubo. L'hyperactivité du SNS jouant un rôle critique dans l'insuffisance cardiaque, la connaissance des mécanismes physiopathologiques qui la sous-tendent pourrait permettre l'identification et/ou la validation de nouvelles stratégies pour son traitement.

  • Titre traduit

    Clinical determinants of sympathetic hyperactivity in heart failure


  • Résumé

    Sympathetic nervous system (SNS) abnormalities contribute to the development of some cardiovascular diseases such as heart failure (HF) and stress cardiomyopathies. These abnormalities involve persistent, adverse activation of SNS in HF and episodic sympathetic activation in stress cardiomyopathies. Less is still known about the role of SNS in valvular heart diseases. Our PhD work had as a purpose to analyse, by microneurography, the activity of SNS and its modulation by physiological reflex arcs, during HF, with and without comorbidities (including anemia and kidney failure), in stress cardiomyopathies and during aortic stenosis. SNS hyperactivity participates in the initiation and progression of HF being also a prognostic marker and a therapeutic target. The fundamental mechanisms underlying the activation of SNS in HF remain uncertain. One hypothesis would include a decrease in inhibitory reflexes activity, such as peripheral arterial baroreflex and an increase in excitatory reflexes activity, such as peripheral arterial chemoreflex. With our first work we report that the increased activity of peripheral chemoreflex directly decreases the arterial baroreflex function in HF patients and that this interaction contributes to sympathetic hyperactivity. Our team had already shown that during HF, renal dysfunction and anemia contribute to the increased activity of SNS. Although renal dysfunction and anemia have been widely studied separately in HF, epidemiological data also suggest that renal impairment can coexist with anemia in HF patients in the so called "cardio-renal anemia syndrome". We demonstrated that this syndrome during HF is associated with elevated sympathetic activity mediated by both tonic peripheral chemoreflex activation and arterial baroreflex impairment.The Tako Tsubo (TTC) is a stress cardiomyopathy characterized by acute reversible left ventricular failure. The exact pathophysiology remains unknown but sympathetic hyperactivation seems to play a fundamental role. We reported by microneurography the presence of SNS hyperactivation in the subacute phase of the disease associated with impairment in arterial baroreflex.In developed countries, aortic stenosis (AS) is the most prevalent of all valvular heart diseases. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is an emerging therapeutic option in symptomatic patients with severe AS at high surgical risk. AS is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. We wanted to assess whether in AS sympathetic hyperactivity existed that could help to explain the poor prognosis of these patients and be the target of TAVI. We have shown that AS patients have an increased SNS activity that is associated with reduced peripheral baroreflex gain. The TAVI normalizes these parameters.On the whole this PhD work identified new mechanisms that contribute to SNS hyperactivity in heart failure, aortic stenosis and Tako Tsubo cardiomyopathy. Since SNS hyperactivity plays a critical role in heart failure, knowledge of the pathophysiological mechanisms that underlie it could allow identification and/or validation of new strategies for its treatment.


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  • Détails : 1 vol. (187)

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2015 TOU3 0087
  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque électronique.
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