Activité analgésique des lymphocytes T CD4+ dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

par Lilian Basso

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Gilles Dietrich.

Soutenue en 2015

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La sensation douloureuse est une caractéristique de la réponse inflammatoire qui accompagne les infections par des pathogènes ou les lésions tissulaires. Les médiateurs pro-inflammatoires libérés engendrent un message douloureux via la stimulation des fibres nerveuses sensitives primaires. Ce message douloureux est régulé in situ via la sécrétion d'opioïdes par les lymphocytes T CD4+ effecteurs générés en réponse au pathogène. Les propriétés analgésiques des lymphocytes T CD4+ sont acquises lors de leur activation par l'antigène dans les ganglions drainants via la synthèse de novo d'enképhalines. Les enképhalines sont ensuite libérées par les lymphocytes T CD4+ effecteurs lors de leur arrivée au site de l'inflammation, à la condition d'une nouvelle stimulation par l'antigène. Un défaut de régulation des lymphocytes T CD4+ de la muqueuse intestinale peut conduire au développement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Mes travaux de thèse ont montré chez la souris que les lymphocytes T CD4+ de phénotype Th1 ou Th17, caractéristiques des MICI, que l'on retrouve dans la muqueuse enflammée, produisent des enképhalines. L'utilisation de la technique de distension colorectale m'a permis de mettre en évidence qu'au cours de la phase aiguë de la colite, caractérisée par l'activation des cellules de l'immunité innée, les souris présentent une hypersensibilité viscérale. Celle-ci disparait dans la phase tardive de la maladie, lorsque les lymphocytes T infiltrent la muqueuse enflammée. Cette inhibition de l'hypersensibilité viscérale est dépendante de l'activation des récepteurs opioïdes périphériques par les enképhalines libérées localement par les lymphocytes. L'intensité de l'hypersensibilité viscérale apparait ainsi corrélée au taux d'infiltration de la muqueuse par les lymphocytes T plutôt qu'à l'étendue des dommages tissulaires. Cette observation nous a emmené à concevoir une nouvelle stratégie anti-nociceptive basée sur le recrutement des lymphocytes T dès la phase précoce de la colite. La stratégie que nous avons adoptée pour accélérer le recrutement des lymphocytes T sur le site inflammatoire, était basée sur la mise en place d'une réponse immunitaire secondaire. J'ai montré que l'immunisation préalable des souris permettait, lors d'une seconde exposition à l'antigène in situ, de réduire les douleurs viscérales inflammatoires. Cette stratégie analgésique était efficace dans les deux modèles de douleurs viscérales que j'ai étudiés, la colite induite par le DSS chez la souris, et la cystite interstitielle induite par le cyclophosphamide chez le rat. L'utilisation, lors de mon protocole, de vaccins couramment utilisés en médecine humaine permet d'envisager une application rapide chez l'homme.

  • Titre traduit

    Analgesic properties of CD4 lymphocytes in inflammatory bowel diseases


  • Résumé

    Painful sensation is a hallmark of the inflammatory response induced by the infection by pathogens or tissue damage. Pro-inflammatory mediators released during inflammation directly activate primary sensory neuron to initiate painful message. This painful message is regulated in situ via the secretion of opioids by effectors CD4+ T lymphocytes generated in response to the pathogen. The analgesic properties of the CD4+ T lymphocytes are acquired upon activation by antigen loaded-dendritic cells in the draining lymph nodes via the de novo synthesis of enkephalin. Enkephalins are released by effector CD4+ T lymphocytes upon their arrival at the site of inflammation after new antigen stimulation with the cognate antigen. A defective regulation of CD4 + T cells in the intestinal mucosa can lead to the development of inflammatory bowel disease (IBD). My work shows in mice that Th1 and Th17 effector CD4+ T lymphocytes that are associated with IBD produce enkephalins. Using colorectal distension, I demonstrate that, during the acute phase of colitis, characterized by the activation of innate immune cells, mice exhibit visceral hypersensitivity. This hypersensitivity disappears in the later stages of the disease, when T cells infiltrate the inflamed mucosa. This inhibition of visceral hypersensitivity is dependent on the activation of the peripheral opioid receptors by the local release of enkephalins by CD4+ T cells. The intensity of visceral hypersensitivity appears to correlate with the rate of infiltration of the mucosa by T cells rather than the extent of tissue damage. This observation led us to develop a new anti-nociceptive strategy based on the recruitment of T cells at the early phase of colitis. The strategy that we adopted to accelerate the recruitment of T cells to the site of inflammation, was based on the establishment of a secondary immune response. I showed immunization of mice allowed, during a second exposure of to the antigen in the inflammatory site, reduce inflammatory visceral pain. This analgesic strategy was effective in both models of visceral pain that I have studied, the DSS-induced colitis in mice, and the cyclophosphamide-induced interstitial cystitis in rats. The use, in my protocol, of vaccines commonly used in human medicine allows considering rapid application in humans.

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  • Détails : 1 vol. (255 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 221-253

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