Etude par génomique fonctionnelle des conséquences de la surexpression de TRIB1 et FKBP11 dans les lymphocytes B au cours du lupus érythémateux systémique

par Léa Simoni

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Pauline Soulas-Sprauel.

Le président du jury était Susan Chan.

Les rapporteurs étaient Anne Durandy, Eric Oksenhendler.


  • Résumé

    Le lupus érythémateux systémique est une maladie autoimmune systémique caractérisée par des lésions multiviscérales et la production d’autoanticorps (ex : anticorps anti-ADN double brin (db)) par les lymphocytes B (LB), qui jouent un rôle central dans la physiopathologie lupique. L’étiologie du lupus est à la fois environnementale et génétique. Dans le but d’identifier des anomalies génétiques intrinsèques aux LB, le laboratoire a réalisé une analyse transcriptomique sur les LB de patients lupiques en phase quiescente et a montré une surexpression des gènes TRIB1 et FKBP11 comparé aux sujets sains.Afin d’étudier les conséquences de la surexpression de ces gènes sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité, nous avons généré une lignée murine conditionnelle spécifique, surexprimant Trib1 dans les LB à partir du stade précoce pro-préB et une lignée murine transgénique surexprimant Fkbp11 de façon ubiquitaire. La surexpression de Trib1 ne modifie pas l’homéostasie lymphocytaire mais induit une diminution de la production de certaines Ig : 1) les IgG1 dans le sérum à l’état basal et après une stimulation de LB in vitro ; 2) les IgM anti-OVA (Ovalbumine) après immunisation in vivo avec de l’OVA ; 3) les IgM anti-ADNdb dans le cas d’une immunisation par le LPS. Cette anomalie de la production des Ig semble provenir d’un défaut de sécrétion. De plus nous avons généré une lignée cellulaire B surexprimant Trib1 qui nous a permis de confirmer le phénotype et d’identifier des partenaires potentiels de Trib1 par technique de protéomique. La surexpression du gène Fkbp11, est, quant à elle, suffisante à induire des signes de la maladie lupique chez la souris âgée de 8 mois, tels qu’une rupture de tolérance (caractérisée par la production d’autoanticorps) et une initiation de la différenciation plasmocytaire. En conclusion, Trib1 pourrait exercer un rôle d’immunosupresseur et sa surexpression dans les LB lupiques pourrait constituer un nouveau mécanisme de régulation des LB pendant la phase de rémission du lupus, alors que Fkbp11 semble contribuer à la pathologie lupique. La description de ces deux nouvelles voies biologiques pourrait mener à une meilleure compréhension de la maladie et conduire à de potentielles applications thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Study by functional genomics of TRIB1 and FKBP11 overexpression in B cells during systemic


  • Résumé

    Systemic Lupus Erythematosous (SLE) is an autoimmune disease characterized by an inflammation of various tissues and a high production of autoantibodies (autoAb) (for example: anti-double-stranded(ds)DNA) by B cells, central actors in the physiopathology of lupus. The etiology of SLE includes both genetics and environmental factors. Looking for B cell genetic abnormalities during lupus, our B cell microarray analysis in quiescent SLE patients pointed to the overexpression of TRIB1 and FKBP11 compared to B cells from healthy controls.In order to study the consequences of these expression deregulations on B cell function and autoimmunity development, we generated a B-cell specific Trib1-KI mouse line, overexpressing Trib1 in B cells, starting from a very immature stage (pro-pre B) and a transgenic mouse overexpressing Fkbp11 ubiquitously. Trib1 overexpression induces a normal B cell homeostasis but a decrease in the production of some immunoglobulins (Ig): 1) IgG1 subclass in the serum, at a basal level and after an in vitro stimulation of splenic B cells; 2) Anti-OVA (Ovalbumine) IgM after immunization in vivo with OVA; 3) Anti-dsDNA IgM after immunization with LPS. This abnormal production of Ig seems to be linked to a defect in Ig secretion process. In addition, we developed a murine B cell line overexpressing Trib1 that let us to confirm the Ig production deficiency and to identify potential Trib1’s partners in B cells. In contrast, Fkbp11 overexpression, leads to some features of lupus disease in 8-month-aged-mice, including a tolerance breakdown (characterized by autoantibody production) and the initiation of plasma cell differentiation. In conclusion, Trib1 could exert an immunosuppressive role and its overexpression in SLE could constitute a new mechanism of B cell regulation during remission phases, whereas Fkbp11 seems rather to contribute to lupus physiopathology. Thus, the description of these two biological pathways could bring new insights into the comprehension of lupus disease and could also potentially lead to the development of new therapeutic applications.


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