Dérégulation du phosphoprotéome dans les cancers : conséquences sur l'activité transcriptionnelle et la dégradation des récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR)

Phosphoproteome dysregulation in cancers : consequences on the transcriptional activity and the degradation of retinoic acid receptors (RAR)

• Auteur / Autrice : Marilyn Carrier
• Direction : Cécile Rochette-Egly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 20/06/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Dargemont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine-Laure Tomasetto
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Dargemont, Vincent Laudet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ubiquitinylation

Récepteurs à l'acide rétinoïque

Phosphorylation

Cancer du sein

Protéomique

Facteurs de transcription

Trétinoïne

Mots clés libres

Acide rétinoique

Phosphorylation

Spectroscopie de masse

Cancer du sein

Transcription

Ubiquitination

Dégradation

Phosphoprotéome

RNA-seq

TRIM24

Protéasome

Retinoic acid

Retinoic acid receptor (RAR)

Breast cancer

Phosphorylation

Phosphoproteome

Mass spectrometry

RNA-seq

Transcription

TRIM24

Ubiquitination

Degradation

Proteasome

Résumé

L’acide rétinoïque (AR) agit via des récepteurs nucléaires (RAR) qui sont des facteurs de transcription inductibles par le ligand. Il active aussi des cascades de kinases qui ciblent les RAR et modulent leur activité transcriptionnelle. Cependant, l’ensemble des protéines phosphorylées en réponse à l’AR de même que les conséquences des dérégulations du « kinome » sur les effets l’AR et le fonctionnement des RAR demeurent mal connus. J’ai comparé les effets de l’AR sur le phosphoprotéome de deux lignées de cellules de cancer du sein : MCF7, qui est sensible à l’AR, et BT474, qui surexprime le récepteur a activité tyrosine kinase erbB-2 et est résistante à l’AR. De nombreuses différences ont été observées avec des répercussions sur l’expression des gènes de même que sur la phosphorylation, le recrutement aux promoteurs des gènes cibles et la dégradation de RAR alpha par le protéasome. J’ai aussi montré que la dégradation de RAR alpha met en jeu TRIM24 qui contrôle sa déubiquitination.

Retinoic acid (RA) acts by binding to specific nuclear receptors (RARs), which are ligand-dependant transcription factors. RA also has non-genomic effects and activates kinase cascades that target RARs and modulate their transcriptional activity. However, the proteins that are phosphorylated in response to RA remain to be identified. The consequences of dysregulations of the "kinome" on the non-genomic effects of RA and on RAR function also require further investigation. I compared the effect of RA on the phosphoproteome of two breast cancer cell lines: MCF7, which is RA-sensitive, and BT474, a RA-resistant cell line that overexpresses the receptor tyrosine kinase erbB-2. Multiple differences were observed with consequences on gene expression as well as on phosphorylation, recruitment on target genes promoters and RARalpha degradation by the proteasome. In the context or RARalpha degradation, I showed the involvement of TRIM24 which controls RARα deubiquitination.