Design, synthesis and biological evaluation of novel uncharged bifunctional hybrid reactivators for organophosphorus nerve agent-inhibited human acetylcholinesterare

par Julien de Sousa

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Rachid Baati et de Richard C.D. Brown.

Le président du jury était Patrick Pale.

Le jury était composé de Christopher M. Timperley, Florian Nachon.

Les rapporteurs étaient Agnès Delmas, Bruno Linclau.


  • Résumé

    Ce projet à caractère dual civil et militaire vise à développer de nouvelles contre-mesures médicales d’urgences hautement efficaces en cas d’intoxications accidentelles ou volontaires aux organophosphorés toxiques (gaz de combat et pesticides). Ces poisons agissent comme des inhibiteurs irréversibles de l’acétylcholinestérase, enzyme clé principalement localisé dans notre système nerveux, par phosphorylation du site actif enzymatique. Cependant, un nucléophile puissant capable de pénétrer jusqu’au site actif de la protéine peut également l’hydrolyser. Notre recherche réside sur l’élaboration de molécules hybrides possédant deux systèmes clés : une partie réactivatrice neutre capable de restaurer l’activité enzymatique et un ligand du site périphérique capable de vectoriser la structure hybride à l’entrée du site actif. Une librairie de nouveaux hybrides bifonctionnels a ainsi été synthétisée, évaluée et décrite dans ces travaux de thèse. L’ensemble de ces hybrides démontre une activité égale ou supérieure à celle des réactivateurs de référence. Nous avons même découvert le premier hybride universel surpassant l’activité de réactivation des antidotes actuellement commercialisés pour des intoxications aux gaz de combat et aux pesticides.

  • Titre traduit

    Design, synthèse et évaluation biologique de nouveaux réactivateurs de l'Acétylcholinestérase humaine empoissonnée par des agents neurotoxiques organophosphorés


  • Résumé

    Remediation of both acute and chronic intoxications by organophosphorus nerve agents, both chemical warfare agents and pesticides, continues to be a challenge of paramount importance. These manmade poisons act as covalent and irreversible inhibitors of acetylcholinesterase, a key enzyme mostly located in the nervous system, through phosphylation of its active site. The phosphylated active site residues do not undergo spontaneous hydrolysis. However, hydrolysis can be achieved through the use of strong nucleophiles able to enter the buried active site of the protein. Our research is based on the rational design of hybrid structures containing two key elements: a neutral reactivator to restore the enzyme activity, and a peripheral site ligand giving selectivity by targeted binding to a site at the entrance of the enzyme active site gorge. A library of novel reactivators based on acridine, quinoline and original oxoassoanine analogues was synthesised, evaluated and is herein described. Delightfully, most of these hybrids proved to be equally or more potent than the drugs currently in use. Outstandingly, we have discovered the first broad-spectrum reactivator that outperformed all known reactivators for both chemical warfare agent and pesticide intoxications.



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