Rôles du processus autophagique au cours du neurodéveloppement normal ainsi que dans un contexte pathologique d'exposition prénatale à l'alcool

par Virginie Girault

Thèse de doctorat en Biologie - Neurosciences

Sous la direction de Soumeya Bekri.


  • Résumé

    L’autophagie est un processus cellulaire d’adaptation, essentiel pour la fonction et la survie cellulaire. L’inhibition du processus autophagique au cours du développement induit des malformations, notamment au niveau du système nerveux central. Une approche thérapeutique envisageable pourrait se baser sur la modulation du processus autophagique afin de ralentir l’évolution de la pathologie. Une exposition prénatale à l’alcool perturbe à la fois le processus autophagique dans le cerveau et la mise en place du réseau vasculaire cérébral. Une première étude a consisté à caractériser l’activité autophagique dans le système microvasculaire cérébral, suite à une exposition à l’alcool, à l’aide de modèles de microvaisseaux corticaux et de culture de cellules endothéliales corticales, au 2ème jour de développement murin. Les résultats obtenus révèlent que l’éthanol agit sur différentes étapes du déroulement du processus autophagique, en bloquant partiellement la voie mTOR et en altérant l’étape de fusion entre l’autophagosome et le lysosome. De plus, l’activation autophagique permet d’améliorer la viabilité des cellules endothéliales exposées à l’éthanol. La seconde étude a porté sur l’observation de la modulation du processus autophagique pendant le neurodéveloppement cortical dans différents types cellulaires, en utilisant des souris transgéniques exprimant la protéine LC3 couplée à la GFP. Les résultats obtenus indiquent que l’autophagie est présente et finement régulée tout au long du développement cortical et activée dans les différents types cellulaires étudiés en période néonatale. De plus, une forte activité autophagique a été mise en évidence au moment de la naissance, associée à une diminution de l’apoptose. Une troisième étude collaborative a permis de caractériser l’impact de la modulation du processus autophagique dans un contexte d’excitotoxicité. Des études antérieures avaient montré que l’utilisation d’un antagoniste NMDA, le MK-801, protège de la mort nécrotique dans les couches corticales profondes mais active l’apoptose des interneurones GABAergiques dans les couches corticales immatures. Dans cette étude, nous avons mis en évidence que l’inhibition du processus autophagique protège de la mort apoptotique induite par le MK-801 et préserve son effet anti-nécrotique.


  • Résumé

    Autophagy is a cellular process which allows cells to adapt, function and survive. Many diseases are associated with an autophagic process deregulation. During the development, an autophagic inhibition causes malformations, in particular in the central nervous system formation. One possible therapeutic approach would consist to modulate the autophagic process to improve the patient’s condition. A prenatal exposure to alcohol disturbs the autophagic process in the brain and the establishment of the cerebral vascular network. The first study consisted of characterizing the autophagic activity in the cerebral microvascular system following an alcohol exposure on models of cortical microvessels and endothelial cortical cell culture from the 2nd day of murine development. The obtained results display that ethanol disturbs the autophagic process in the cortical microvessels and in the endothelial cells. More specifically, the ethanol acts on the autophagic process at different stages, by partially blocking the mTOR pathway and by disturbing the autophagy fusion step. These effects are dependent on the acetaldehyde formation. On top of that, the autophagic activation improves the viability of the endothelial cells exposed to ethanol. The second study focused on the characterization of the autophagic process modulation during the cortical development thanks to the histologic, protein and gene analyses of the autophagy in different cell types. Transgenic GFP-LC3 mice were used to follow the LC3-II protein. The obtained results indicate that autophagy was present and finely regulated in different cell types and in different developmental stages. Moreover a strong autophagic activity was observed during birth, associated with an apoptotic activity decrease. The third study (collaborative) described the autophagy modulation impact under an excitotoxic context. Previous studies have shown that MK-801 (NMDA antagonist) protects from necrotic death in the deep cortical layers but induces apoptotic cell death of the GABA interneurons in the immature cortical layers. In this study, we demonstrated that the autophagy inhibition leads to decrease the MK-801-induced apoptotic death without modifying its protective effect on the necrotic death.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (200 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 481 références

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 15/ROUE/S032
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.