Synthèse et propriétés d'oxindoles substitués en C-3 par une chaîne ω-aminée : application à l’inhibition du protéasome

par Daad Sarraf

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Joëlle Vidal.

Soutenue le 19-10-2015

à Rennes 1 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la matière (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (PRES) et de Institut des Sciences Chimiques de Rennes (laboratoire) .


  • Résumé

    Nous nous sommes intéressés au TMC-95A, un tripeptide cyclique naturel inhibant le protéasome humain d’une façon non-covalente à des concentrations de l’ordre du nanomolaire. Nous avons montré que des mimes linéaires du TMC-95A contenant un motif 3-hydroxyoxindolyl alanine conservent l’activité inhibitrice de ce dernier. Mon travail a porté sur la synthèse d’une bibliothèque de mimes linéaires du TMC-95A en partant des amino-acides protéogéniques et des dérivés de la 3-hydroxyoxindolyl alanine. Nous avons préparé des bras espaceurs hydrosolubles contenant des motifs éthylène glycol que nous avons couplés avec les têtes inhibitrices pour l’élaboration de nouveaux inhibiteurs bivalents capables de cibler simultanément deux des six sites catalytiques du protéasome constitutif et de l’immunoprotéasome.Au cours de la synthèse de la 3-hydroxyoxindolyl alanine, il a été observé qu’en milieu basique, ce résidu C-protégé se transpose lentement et d'une façon peu décrite dans la littérature en γ-lactame. Nous avons généralisé cette réaction à la synthèse de lactames de 5 à 12 chaînons par isomérisation d’oxindoles substitués en N-1 par un groupement électroattracteur et en C-3 par une chaine ω-aminée de longueur variable. Ces oxindoles ayant une chaîne aminée ont été obtenus à partir de deux familles différentes : des composés nitrés et des dérivés N-Boc protégés. L’aptitude des différentes molécules synthétisées à inhiber le protéasome et l’immunoprotéasome a été étudiée.

  • Titre traduit

    Synthesis and properties of oxindoles substituted at C-3 by an ω-amino chain : application to proteasome inhibition


  • Résumé

    Nous nous sommes intéressés au TMC-95A, un tripeptide cyclique naturel inhibant le protéasome humain d'une façon non-covalente à des concentrations de l'ordre du nanomolaire. Nous avons montré que des mimes linéaires du TMC-95A contenant un motif 3-hydroxyoxindolyl alanine conservent l'activité inhibitrice de ce dernier. Mon travail a porté sur la synthèse d'une bibliothèque de mimes linéaires du TMC-95A en partant des amino-acides protéogéniques et des dérivés de la 3-hydroxyoxindolyl alanine. Nous avons préparé des bras espaceurs hydrosolubles contenant des motifs éthylène glycol que nous avons couplés avec les têtes inhibitrices pour l'élaboration de nouveaux inhibiteurs bivalents capables de cibler simultanément deux des six sites catalytiques du protéasome constitutif et de l'immunoprotéasome. Au cours de la synthèse de la 3-hydroxyoxindolyl alanine, il a été observé qu'en milieu basique, ce résidu C-protégé se transpose lentement et d'une façon peu décrite dans la littérature en γ-lactame. Nous avons généralisé cette réaction à la synthèse de lactames de 5 à 12 chaînons par isomérisation d'oxindoles substitués en N-1 par un groupement électroattracteur et en C-3 par une chaine ω-aminée de longueur variable. Ces oxindoles ayant une chaîne aminée ont été obtenus à partir de deux familles différentes : des composés nitrés et des dérivés N-Boc protégés. L'aptitude des différentes molécules synthétisées à inhiber le protéasome et l'immunoprotéasome a été étudiée.


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