Rôle de l'autophagie macrophagique dans la maladie alcoolique du foie et la fibrose hépatique

par Timothé Denaes

Thèse de doctorat en Pathologie et recherche clinique

Sous la direction de Fatima Teixeira-Clerc.

Le président du jury était Sophie Lanone.

Le jury était composé de Fatima Teixeira-Clerc, Fabienne Foufelle.

Les rapporteurs étaient Alexandre Louvet, Anne-Marie Cassard-Doulcier.


  • Résumé

    La maladie alcoolique du foie est une cause majeure de morbi-mortalité dans les pays industrialisés. Elle regroupe un large spectre de lésions histologiques allant de la stéatose à l'hépatite alcoolique, la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Les macrophages résidents du foie, les cellules de Kupffer, jouent un rôle central dans la pathogenèse de la maladie alcoolique du foie via la production de médiateurs inflammatoires qui favorisent la stéatose, la progression vers l'hépatite alcoolique et l'activation des mécanismes de fibrogenèse. L'autophagie est un processus de dégradation lysosomale des composants cellulaires essentiel à l'homéostasie cellulaire. Des études récentes indiquent que l'autophagie présente des propriétés anti-inflammatoires dans les macrophages.Dans une première étude, nous avons généré des souris invalidées pour le gène de l'autophagie, ATG5, spécifiquement dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et nous les avons exposé à une modèle de fibrose hépatique induite par une administration chronique de tétrachlorure de carbone (CCl4). Les souris ATG5Mye-/- présentent une exacerbation des taux hépatiques d'IL-1α et d'IL-1β, de l'atteinte hépatocytaire et de la fibrose hépatique par comparaison aux souris sauvages. De plus, l'exposition de myofibroblastes à un milieu conditionné de macrophages isolés de souris ATG5Mye-/- et traités par le LPS augmente leur propriétés fibrogéniques par comparaison aux myofibroblastes incubés avec le milieu conditionné de macrophages sauvages. Ces effets sont bloqués en présence d'anticorps neutralisants l'IL-1α et l'IL-1β. Enfin, le traitement des souris ATG5Mye-/- exposées au CCl4 avec un antagoniste du récepteur de l'IL-1 réduit l'atteinte et la fibrose hépatique. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique est un processus anti-inflammatoire régulant l'atteinte et la fibrose hépatique par un mécanisme dépendant de l'IL-1α et de l'IL-1β.Dans une seconde étude, nous avons montré que les souris invalidées pour le récepteur des cannabinoides CB2 dans les cellules de la lignée myéloïde, soumises à une alcoolisation chronique, présentent une augmentation de l'expression hépatique des marqueurs inflammatoires et de la stéatose par comparaison aux souris sauvages. De plus, le traitement de souris sauvages exposées à l'alcool avec un agoniste du récepteur CB2, le JWH-133, réduit l'inflammation et la stéatose hépatique. Enfin, le l'activation du récepteur CB2 induit l'autophagie dans les macrophages et les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 sont absents dans les macrophages invalidés pour ATG5 et chez les souris invalidées pour ATG5 dans les cellules de la lignée myéloïde (ATG5Mye-/-) et soumises à l'alcool. Ces résultats démontrent que l'autophagie macrophagique contrôle les effets anti-inflammatoires et anti-stéatogènes du récepteur CB2 au cours de la maladie alcoolique du foie.L'ensemble de ces résultats met en évidence le rôle bénéfique de l'autophagie macrophagique au cours de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie. L'utilisation de molécules ciblant l'autophagie macrophagique pourrait donc constituer une nouvelle stratégie pour le traitement de la fibrose hépatique et de la maladie alcoolique du foie.

  • Titre traduit

    Role of macrophage autophagy in alcoholic liver disease and hepatic fibrosis


  • Résumé

    Summary not transmitted

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