Etude de la toxicité in vitro et de l'efficacité ex vivo et in vivo de formes galéniques de calixarène développées pour le traitement des contaminations cutanées dues à des composés d'uranium

par Sophie Grives

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physico-chimie pharmaceutique

Sous la direction de Elias Fattal.

Le président du jury était Odile Chambin.

Le jury était composé de Odile Chambin, Rebecca Abergel, Marie-Alexandrine Bolzinger, Bernard Le Guen, Guillaume Phan, Haude Tymen.

Les rapporteurs étaient Rebecca Abergel, Marie-Alexandrine Bolzinger.


  • Résumé

    En cas de contamination cutanée radiologique par des composés d’uranium, les seuls traitements actuellement employés consistent en un rinçage de la zone contaminée par de l’eau et des détergents, ou par une solution de sel calcique de l’acide diéthylène-triamine-pentaacétique (Ca-DTPA). Ces derniers ne sont cependant pas efficaces vis-à-vis de l'uranium. De plus, en l'absence de traitement d'urgence, le passage transcutané de ce radionucléide est rapide, et induit une exposition interne après sa distribution dans l’organisme par le biais de la circulation sanguine. Une partie de l'uranium ainsi biodisponible est alors stockée dans les organes cibles que sont principalement les reins et le squelette, où ses effets toxiques se manifestent. C'est pourquoi une formulation topique consistant en une nanoémulsion huile dans eau, incorporant des molécules de calixarène tricarboxylique en tant qu'agent chélatant spécifique de l'uranium, a été initialement développée. Les travaux menés dans le cadre de cette thèse visent à évaluer l'efficacité de décontamination ex vivo et in vivo de ce nouveau traitement d'urgence à la fois sur peaux intactes et sur peaux lésées superficiellement. Pour cela, le modèle d'excoriation a été utilisé. Des modèles de lésions reproductibles ont également été mis en place afin de mimer des incisions par micro-piqûres et microcoupures. Ces études démontrent que la nanoémulsion de calixarène pourrait constituer un traitement de décontamination efficace, moins agressif que l’emploi de l’eau savonneuse actuellement employée. Sa potentielle toxicité cutanée a également été évaluée in vitro par l'utilisation d'épiderme humain reconstitué, combinée à trois différents tests de toxicité (MTT, LDH et IL-1-α). Dans le cadre de ces études, il a ainsi été démontré que la nanoémulsion de calixarène n’induit pas de toxicité cutanée, même après un temps de contact prolongé jusqu'à 24 h.

  • Titre traduit

    Study of in vitro toxicity and ex vivo and in vivo efficiency of calixarene galenic forms developed for the treatment of cutaneous contamination due to uranium compounds


  • Résumé

    In case of radiological skin contamination by uranium compounds, the only treatments currently available consist in rinsing the contaminated skin area with water and detergent, or with a calcium salt of diethylene triamine pentaacetic acid (Ca-DTPA) solution. However, these procedures are not specific and no efficient treatment for cutaneous contamination due to uranium exists. In the absence of such treatments, uranium diffusion through the skin is fast, inducing an internal exposure after its distribution inside the body through the bloodstream. One part of the bioavalaible uranium is uptaken in target organs which are the kidneys and the skeleton, where its toxic effects occur. Therefore a topical formulation consisting of an oil-in-water nanoemulsion incorporating a tricarboxylic calixarene molecule, as a specific chelating agent for uranium, was previously developed. The work achieved in this thesis aimed at evaluating the ex vivo and in vivo decontamination efficiency of this new emergency treatment on intact and superficially wounded skin. For this purpose, skin excoriation model was used. Reproducible models of superficial wounds consisting of micro-cuts and micro-punctures were also developed in order to evaluate the efficiency of the nanoemulsion on physical wounds such as incisions. These studies showed that the calixarene nanoemulsion could be an efficient decontaminant treatment, less aggressive than using the current treatment: soaped water. Its potential cutaneous toxicity was evaluated on in vitro reconstructed human epidermis using three different toxicity tests (MTT, LDH and IL-1-α). These studies demonstrated that the calixarene nanoemulsion did not induce skin toxicity even after 24 h of exposure time.


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