1H and 31P NMR Spectroscopy for the study of brain metabolism at Ultra High Magnetic Field from Rodents to Men

par Alfredo L. Lopez Kolkovsky

Thèse de doctorat en Physique

Sous la direction de Gilles Bloch.

Le président du jury était Angèle Viola.

Le jury était composé de Gilles Bloch, Angèle Viola, Malgorzata Marjanska, Fawzi Boumezbeur, Marie Poirier-Quinot, Hélène Ratiney.

Les rapporteurs étaient Angèle Viola, Malgorzata Marjanska.

  • Titre traduit

    Spectroscopie RMN du 1H et 31P pour l'étude du métabolisme cérébral à très haut champ magnétique du rongeur à l'homme


  • Résumé

    La Spectroscopie RMN (SRMN) du 1H et du 31P permet de détecter et de mesurer in vivo de façon non-invasive la concentration de composés biologiques qui sont pertinents à l’étude des aspects variés du métabolisme cérébral comme la neurotransmission (glutamate, GABA), la densité neuronale (N-acetyl-aspartate) et gliale (myo-inositol) ou le métabolisme énergétique (phosphocreatine, ATP), entre autres. Ainsi, l’analyse des profils biochimiques permet d’étudier longitudinalement l’évolution de la physiologie cérébrale en conditions pathologiques ou normales. Par ailleurs, à ultra-haut champ magnétique la SRMN bénéficie d’une sensibilité et d’une résolution spectrale accrues, maximisant l’information métabolique exploitable. Au cours de cette thèse, nous nous sommes surtout intéressés à l’étude du vieillissement cérébral normal. Une étude longitudinale en 1H et 31P a été menée in vivo à 17.2 Tesla afin de suivre les altérations métaboliques pendant 14 mois chez deux cohortes de rats Dark Agouti âgés d’un mois et 8 mois au départ de l’étude. Les concentrations ainsi que les temps de relaxation T1 et T2 de plus de 20 métabolites ont été mesurés jusqu’à l’âge de 22 mois. Nous avons notamment observé une augmentation des concentrations de myo-inositol et des macromolécules dans les 4 volumes d’intérêt (VOI) étudiés. Dans le VOI Main, comprenant principalement du cortex mais aussi du corps calleux et de l’hippocampe, ces changements métaboliques ont été accompagnés par une augmentation des niveaux de glutamine et de composés contenant de la choline (tCho). Ces observations sont cohérentes avec une possible neuro-inflammation modéré au cours du vieillissement. Aucun changement du NAA a été observé sur le Main VOI, thalamus et putamen caudé (striatum). Additionnement, une réduction des temps T2 pour le NAA total, la tCho et les macromolécules a été observée, en accord avec une altération du milieu cellulaire et une accumulation de fer dans les tissus avec l’âge. Etonnamment, nous avons observé un effet corrélé avec le nombre d’examens RMN, qui a été fortement manifesté par une augmentation significative des temps T1 de nombreux métabolites.Un deuxième axe de travail pendant cette thèse a été la mise en place des outils méthodologiques nécessaires à la réalisation des études par SRMN du 1H et du 31P à 7 Tesla chez l’homme. Des séquences d’imagerie spectroscopique 2D ont été développées pour obtenir des cartes de concentration des métabolites 31P et 1H respectivement par la sélection d’une coupe ou bien d’un voxel par écho-stimulé. Un schéma de suppression d’eau WET a été optimisé pour son application à 7 T. Des modes d’excitation et de saturation du signal extérieur (OVS) en « anneau » ont été implémentés avec la méthode de transmission parallèle pour son application en imagerie spectroscopique 1H par l’optimisation des configurations statiques d’excitation ou « shimming-B1 ». Cette approche a permis d’appliquer des champs d’excitation plus homogènes et de réduire le dépôt d’énergie chez le sujet par rapport à l’utilisation des bandes OVS classiques. Des expériences in vitro ont été menées pour démontrer leur faisabilité. Enfin, un module de saturation BISTRO a été implémenté pour l’acquisition in vivo de cartes métaboliques en 31P. L’efficacité du module BISTRO a été démontrée et ce module peut être adapté pour des expériences 31P de transfert d’aimantation, ouvrant la voie de l’étude du métabolisme énergétique cérébral chez l’homme à très haut champ magnétique.


  • Résumé

    1H and 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy allows to detect and to measure in vivo and non-invasively the concentrations of biologically relevant compounds associated to metabolic processes such as neurotransmission (glutamate, GABA), neuronal and glial density (N-acetyl-aspartate, myo-inositol) and energetic metabolism (phosphocreatine, ATP) among others. Knowledge of the biochemical profile provides a mean to evaluate the metabolic state of the brain in pathological cases or in evolving physiological conditions, such as aging. Yet, the neural basis of age-related cognitive dysfunction in normal brain aging remains to be elucidated and it has been shown to develop at different rates depending on the structural region.At ultra-high magnetic fields, magnetic resonance spectroscopy (MRS) benefits from an increased signal-to-noise ratio and a higher chemical shift dispersion, resulting in an increased sensitivity and spectral resolution. To exploit these advantages, 1H and 31P longitudinal studies were carried out in vivo at 17.2 Tesla in the aging rat brain to evaluate the progressive metabolic changes within the same individuals from the ages of 1 to up to 22 months of age using two rat cohorts with 1 and 8 months of age at the beginning of the study. For the 1H MRS studies, T1 and T2 metabolite relaxation times were measured at each exam in order to control age-related variations and to calculate absolute metabolite concentrations. 1H neurochemical profiles from four volumes of interest (VOI) in the brain were studied, revealing a progressive increase in myo-inositol and macromolecule content throughout the brain. In our main VOI composed mostly of cortex but also of corpus callosum and hippocampus, increased levels of choline-containing compounds (tCho) and glutamine were also observed, suggesting a mild neuroinflammation. No changes in NAA were observed in our main VOI, the thalamus or the caudate putamen (striatum). T2 decreases were observed with age for total NAA, tCho and macromolecules. Notably, unexpected effects correlated with the number of NMR exams were observed, the most prominent effect being an increase of the T1 relaxation times of the majority of metabolites.The second axis of the work done during this thesis was to set up an experimental framework for MR spectroscopic imaging (MRSI) studies at 7 Tesla in the human brain. 2D MRSI pulse sequences were developed for the acquisition of 31P and 1H metabolite maps using either slab selection or STEAM localization, respectively. A WET water suppression scheme was numerically optimized for its application at 7 T. Static B1-shimming configurations were implemented to reduce the inhomogeneity of the excitation field in the volume of interest and to generate outer-volume suppression (OVS) “ring” modes to saturate the signal in the periphery of the head. This approach allows to reduce the energy deposition in comparison to conventional OVS bands. Experiments were done in vitro showing their feasibility. The performance of standard OVS bands was also compared to a B1-insensitive train to obliterate signal (BISTRO) scheme in vivo using a double-tuned 1H/31P phased-array coil in a single-channel configuration for transmission. The demonstrated suppression efficacy of BISTRO opens the way for its use as a frequency-selective pre-saturation module for future 31P magnetization transfer experiments for the study of brain energy metabolism at very high magnetic field.


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