Identification and characterisation of new genes associated to multiminicore disease

par Laurianne Davignon

Thèse de doctorat en Biologie Moléculaire

Sous la direction de Ana Ferreiro et de Michael Gotthardt.

Soutenue le 20-01-2015

à Paris 6 en cotutelle avec Helmholtz-Gemeinschaft , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Physiopathologie et thérapie du muscle strié (laboratoire) .

Le jury était composé de Susana Quijano Roy, Florence Ruggiero, Onnik Agbulut, Simone Spuler, Stefanie Grunwald.

  • Titre traduit

    Identification et caractérisation de nouveaux gènes associés à la myopathie à multiminicores


  • Résumé

    Les myopathies congénitales sont des pathologies génétiques rares caractérisées par une hypotonie néonatale, un retard moteur et une faiblesse musculaire. Notre laboratoire s'intéresse à la myopathie à multiminicore (MmD) qui se caractérise par une réduction de l'activité mitochondriale en de multiples points focaux et une désorganisation des sarcomères au sein de la fibre musculaire. Notre groupe est à l'origine de l'identification de la plupart des gènes mutés dans cette pathologie. Néanmoins, 30% des cas restent à ce jour sans diagnostic moléculaire. L'étude d'une famille consanguine a permis d'identifier une mutation homozygote tronquante dans la région codante d'un coactivateur transcriptionnel (appelé TCA) dont la fonction n'a jamais été associée au muscle. L'analyse des cellules de patients a révélé l'absence d'ARN messager ainsi que l'absence de protéine. Par des analyses transcriptomiques sur un modèle d'extinction transitoire de TCA, j'ai pu mettre en évidence une diminution de l'expression des protéines musculaires contractiles (en différenciation) et une augmentation des protéines du cycle cellulaire (en prolifération) suggérant que TCA joue un rôle dans la balance prolifération/différenciation au sein du tissu musculaire. Nous présentons ici une nouvelle forme de myopathie congénitale avec un profil histologique original qui met en évidence l'existence de nombreux points communs entre les différentes formes de myopathies mais également avec les dystrophies musculaires. Nous avons identifié un nouveau gène impliqué dans les maladies génétiques humaines qui se trouve être un acteur de la balance prolifération/différenciation au sein du muscle.


  • Résumé

    Congenital myopathies are rare genetic disorders characterized by neonatal hypotonia, delayed motor development and muscle weakness. Our laboratory is particularly interested in the study of multi-minicore disease (MmD), which is characterised by multiple foci of mitochondria depletion and short sarcomere disorganisation areas (cores) within muscle fibers. Our group identified most of the genes associated to this genetically and phenotypically heterogeneous condition. However, at least 30% of multiminicore disease cases are not associated with the known genes and remain genetically uncharacterized. The study of a large consanguineous family by homozygosity mapping allowed the identification of a homozygous nonsense mutation in the coding sequence of a transcriptional coactivator (named thereafter TCA), which had never been associated with a muscle condition. qPCR and western blotting showed absence of messenger and protein on patient samples. A microarray performed on a transient TCA silencing model, which disclosed a tendency to downregulation of muscle and contractile proteins (in differentiation conditions), and an upregulation of cell cycle proteins (in proliferative conditions), suggesting a role of TCA in regulating the proliferation/differentiation balance in muscle. Thus, we report a novel congenital muscle condition with a unique histological pattern, stressing the histological overlap of different forms of congenital myopathies and muscular dystrophies. We characterize a new gene in human genetic conditions and a novel regulator of the proliferation/differentiation balance in muscle.

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