Design, synthèse et évaluation biologique de mimes du paclitaxel dérivés de la proline

par Yann Lamotte

Thèse de doctorat en Chimie Moléculaire

Sous la direction de Philippe Karoyan.

Soutenue le 18-12-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris) , en partenariat avec Laboratoire des biomolécules (laboratoire) et de Laboratoire des biomolécules (laboratoire) .

Le jury était composé de Max Malacria, Sandrine Ongeri, Raphaël Rodriguez, Olivier Lequin, Alexis Denis.


  • Résumé

    Parmi les nombreux agents thérapeutiques utilisés en oncologie, le paclitaxel (Taxol®) est sans doute celui qui a suscité le plus d'intérêt. Il est utilisé en clinique pour le traitement des cancers de l'ovaire, du sein et des poumons. Il agit comme poison du fuseau mitotique en favorisant l'assemblage de la tubuline en microtubules et en stabilisant le polymère formé. Initialement extrait de l'if du Pacifique (Taxus Brevifolia) puis obtenu par hémisynthèse à partir de la 10-déacétylbaccatine III, il est aujourd'hui produit par un procédé biotechnologique de fermentation de cellules végétales. Le paclitaxel possède une structure chimique complexe basée sur un squelette tétracyclique taxane. Une approche visant à remplacer ce squelette taxane par une structure chimique plus simple a été entreprise afin d'identifier des mimes du paclitaxel. L'identification d'un fragment chimique (fragment based drug design) dérivé de la proline par une étude de modélisation moléculaire a permis de développer de nouvelles séries de mimes du paclitaxel. Parallèlement, le remplacement du squelette taxane par une matrice peptidique cyclique utilisant des dérivés de la proline a été réalisé. Les études de modélisation moléculaire, la synthèse des mimes du paclitaxel et leur évaluation biologique seront présentées.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological evaluation of paclitaxel mimics based on proline derivatives


  • Résumé

    Among the many therapeutic agents used in oncology, paclitaxel (Taxol®) is probably the one that generated the most interest. It is used clinically for the treatment of ovarian, breast and lung cancers and acts as a mitotic spindle poison by promoting the assembly of tubulin into microtubules and stabilizing the polymer formed. Initially extracted from the Pacific yew (Taxus Brevifolia) and obtained by semi-synthesis from 10-deacetylbaccatin III, it is now produced by a biotechnological process of cell plant fermentation. Paclitaxel has a complex chemical structure based on a tetracyclic taxane skeleton. A process to replace the taxane skeleton with a simpler chemical structure was undertaken to identify paclitaxel mimics. The identification of a chemical fragment (fragment based drug design) derived from proline by a molecular modeling study has led to the design of a new series of paclitaxel mimics. Meanwhile, replacing the taxane skeleton by a cyclic peptide scaffold using proline derivatives was performed. Molecular modeling studies, synthesis of paclitaxel mimics and biological evaluation will be presented.

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