Multi-scale modeling and asymptotic analysis for neuronal synapses and networks

par Claire Guerrier

Thèse de doctorat en Mathématiques Appliquées

Sous la direction de David Holcman.

Soutenue le 17-12-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale de Sciences mathématiques de Paris Centre (Paris) , en partenariat avec Laboratoire Jacques-Louis Lions (laboratoire) .

Le jury était composé de Lorenzo Zambotti, Vincent Calvez, Vincent Hakim, Ivan Kupka.

Les rapporteurs étaient Michael J. Ward, Gilles Lebeau.

  • Titre traduit

    Modélisation multi-échelle et analyse asymptotique pour les synapses et les réseaux neuronaux


  • Résumé

    Dans cette thèse, nous étudions plusieurs structures neuronales à différentes échelles allant des synapses aux réseaux neuronaux. Notre objectif est de développer et analyser des modèles mathématiques, afin de déterminer comment les propriétés des synapses au niveau moléculaire façonnent leur activité, et se propagent au niveau du réseau. Ce changement d’échelle peut être formulé et analysé à l’aide de plusieurs outils tels que les équations aux dérivées partielles, les processus stochastiques ou les simulations numériques. Dans la première partie, nous calculons le temps moyen pour qu’une particule brownienne arrive à une petite ouverture définie comme le cylindre faisant la jonction entre deux sphères tangentes. La méthode repose sur une transformation conforme de Möbius appliquée à l’équation de Laplace. Nous estimons également, lorsque la particule se trouve dans un voisinage de l’ouverture, la probabilité d’atteindre l’ouverture avant de quitter le voisinage. De nouveau, cette probabilité est exprimée à l’aide d’une équation de Laplace, avec des conditions aux limites mixtes. En utilisant ces résultats, nous développons un modèle et des simulations stochastiques pour étudier la libération vésiculaire au niveau des synapses, en tenant compte de leur géométrie particulière. Nous étudions ensuite le rôle de plusieurs paramètres tels que le positionnement des canaux calciques, le nombre d’ions entrant après un potentiel d’action, ou encore l’organisation de la zone active. Dans la deuxième partie, nous développons un modèle pour le terminal pré- synaptique, formulé dans un premier temps comme un problème de réaction-diffusion dans un microdomaine confiné, où des particules browniennes doivent se lier à de petits sites cibles. Nous développons ensuite deux modèle simplifiés. Le premier modèle couple un système d’équations d’action de masse à un ensemble d’équations de Markov, et permet d’obtenir des résultats analytiques. Dans un deuxième temps, nous developpons un modèle stochastique basé sur des équations de taux poissonniens, qui dérive de la théorie du premier temps de passage et de l’analyse précédente. Ce modèle permet de réaliser des simulations stochastiques rapides, qui donnent les mêmes résultats que les simulations browniennes naïves et interminables. Dans la dernière partie, nous présentons un modèle d’oscillations dans un réseau de neurones, dans le contexte du rythme respiratoire. Nous developpons un modèle basé sur les lois d’action de masse représentant la dynamique synaptique d’un neurone, et montrons comment l’activité synaptique au niveau des neurones conduit à l’émergence d’oscillations au niveau du réseau. Nous comparons notre modèle à plusieurs études expérimentales, et confirmons que le rythme respiratoire chez la souris au repos est contrôlé par l’excitation récurrente des neurones découlant de leur activité spontanée au sein du réseau.


  • Résumé

    In the present PhD thesis, we study neuronal structures at different scales, from synapses to neural networks. Our goal is to develop mathematical models and their analysis, in order to determine how the properties of synapses at the molecular level shape their activity and propagate to the network level. This change of scale can be formulated and analyzed using several tools such as partial differential equations, stochastic processes and numerical simulations. In the first part, we compute the mean time for a Brownian particle to arrive at a narrow opening defined as the small cylinder joining two tangent spheres. The method relies on Möbius conformal transformation applied to the Laplace equation. We also estimate, when the particle starts inside a boundary layer near the hole, the splitting probability to reach the hole before leaving the boundary layer, which is also expressed using a mixed boundary-value Laplace equation. Using these results, we develop model equations and their corresponding stochastic simulations to study vesicular release at neuronal synapses, taking into account their specific geometry. We then investigate the role of several parameters such as channel positioning, the number of entering ions, or the organization of the active zone. In the second part, we build a model for the pre-synaptic terminal, formulated in an initial stage as a reaction-diffusion problem in a confined microdomain, where Brownian particles have to bind to small target sites. We coarse-grain this model into two reduced ones. The first model couples a system of mass action equations to a set of Markov equations, which allows to obtain analytical results. We develop in a second phase a stochastic model based on Poissonian rate equations, which is derived from the mean first passage time theory and the previous analysis. This model allows fast stochastic simulations, that give the same results than the corresponding naïve and endless Brownian simulations. In the final part, we present a neural network model of bursting oscillations in the context of the respiratory rhythm. We build a mass action model for the synaptic dynamic of a single neuron and show how the synaptic activity between individual neurons leads to the emergence of oscillations at the network level. We benchmark the model against several experimental studies, and confirm that respiratory rhythm in resting mice is controlled by recurrent excitation arising from the spontaneous activity of the neurons within the network.


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