Light-induced protein degradation : a chemical biology approach

par Quentin Delacour

Thèse de doctorat en Chimie Physique

Sous la direction de Ludovic Jullien et de Arnaud Gautier.

Soutenue le 25-09-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Chimie physique et chimie analytique de Paris Centre (Paris) , en partenariat avec Processus d'Activation Sélective par Transfert d'Energie Uni-électronique ou Radiatif (laboratoire) .

Le jury était composé de Christoph Taxis, Alexandre Specht, Sophie Vriz, Sandrine Sagan.

  • Titre traduit

    Dégradation de protéines induite par la lumière : une approche de biologie chimique


  • Résumé

    La régulation de la protéolyse est un outil efficace pour le contrôle de la fonction d'une protéine dans des cellules. Nous présentons dans ce travail une stratégie générique permettant d'activer la protéolyse de façon conditionnelle par la lumière, améliorant ainsi la résolution spatio-temporelle. Notre approche repose sur un système de dégradation inductible par l'auxine (AID), mis au point en transposant des composants de la voie de dégradation contrôlée par l'auxine existant chez les plantes dans des cellules de mammifères. Nous présentons une version optimisée du système AID qui a permis de diminuer de façon significative la stabilité de protéines cibles en présence d'auxine. Nous avons en parallèle développé un déclencheur de dégradation photo-activable sous la forme d'une auxine cagée. Une illumination courte et locale permet la libération efficace de l'auxine dans les cellules et induit la dégradation de protéine d'intérêt avec un bon contrôle spatiotemporel. Cette méthode générique a été utilisée dans des contextes nucléaires et cytoplasmiques.


  • Résumé

    The regulation of proteolysis is an efficient way to control protein function in cells. Here, we present a general strategy enabling to increase the spatiotemporal resolution of conditional proteolysis by using light activation as trigger. Our approach relies on the auxin-inducible degradation (AID) system obtained by transposing components of the plant auxin-dependent degradation pathway in mammalian cells. We developed an optimized version of the AID which enables to significantly destabilize target proteins in presence of auxin. Parallely, we developed a photoactivatable auxin that acts as a photoactivatable inducer of degradation. Upon local and short light illumination, auxin is released in cells and triggers the degradation of a protein of interest with spatiotemporal control. This generic method was implemented in nuclear and cytoplasmic contexts.


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