Effets des récepteurs des prostaglandines EP2 et FP sur les altérations du trabeculum : implication dans la pathologie glaucomateuse

Effects of prostaglandin receptors EP2 and FP on the alterations of the trabecular meshwork alterations : implications in glaucoma

• Auteur / Autrice : Georges Kalouche
• Direction : William Rostène
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 20/10/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Hardin-Pouzet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Debussche, Philippe Denis, Christophe Baudouin, Xavier Vigé
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Gasman, Carole Rovere-Jovene
• DOI : 10.70675/9ccd59d5z93c8z431dz9282zd16149ecfa5b

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostaglandines

Glaucome

Myofibroblastes

Mots clés libres

Glaucome

Trabéculum

EP2

FP

Apoptose

Myofibroblaste

Trabecular Meshwork

Prostaglandins

Résumé

Le glaucome est défini par une dégénérescence du nerf optique dont le principal facteur de risque est l’hypertension oculaire due à des altérations du tissu trabéculaire. Les traitements incluent des agonistes du récepteur FP, les agonistes du récepteur EP2 pouvant également avoir des effets bénéfiques.Au cours de cette thèse, un modèle de cellules trabéculaires primaires humaines a été défini et les effets du latanoprost, un agoniste FP, et du butaprost, un agoniste EP2, ont été étudiés, d'une part, sur la survie des cellules trabéculaires, et d’autre part, sur la transition myofibroblastique. Il a été montré que l’activation du récepteur EP2 permet de protéger les cellules trabéculaires d’un stress du réticulum endoplasmique par une diminution de l’accumulation de p53 qui résulte en l’inhibition de l’expression de Puma. Enfin, le butaprost entraîne l’augmentation de l’expression de Bcl-2 et la phosphorylation de Bad qui participent à l’inhibition de l’apoptose.D’autre part, le latanoprost induit une contraction des cellules trabéculaires tandis que le butaprost inhibe la contraction induite par le TGF-B2. En revanche, les deux agonistes inhibent la déposition du collagène.En conclusion, indépendamment de leur effet hypotenseur connu, le latanoprost favoriserait l’acquisition par les cellules trabéculaires d’un phénotype contractile et l’activation du récepteur EP2 pourrait limiter le développement de la dysfonction trabéculaire en protégeant de la mort cellulaire et en favorisant une relaxation. Ces résultats suggèrent que la stimulation du récepteur EP2 pourrait limiter le développement du glaucome et serait plus favorable que les agonistes du récepteur FP.

Glaucoma is defined as an optic neuropathy whose main risk factor is ocular hypertension due to alterations of the trabecular meshwork (TM). The first-line therapies for glaucoma are agonists of the FP receptor. Agonists of the EP2 receptor could also present beneficial effects.During the thesis project, a model of primary human TM cells has been defined and the effects of latanoprost, an FP agonist, and butaprost, an EP2 agonist, have been studied on, firstly, the survival of TM cells and, secondly, on the myofibroblast transition.We have shown that activation of the EP2 receptor protects TM cells from an endoplasmic reticulum stress by a decreased accumulation of p53 which results in the inhibition of Puma transcription. Finally, butaprost mediates an increased expression of Bcl-2 and an elevation of Bad phosphorylation which contribute to protection against TM cell death.Moreover, latanoprost induces TM cell contraction while butaprost inhibits TGF-B2-dependent contraction. On the other hand, both agonists inhibit collagen.In conclusion, independently of their hypotensive effects, latanoprost would favor the acquisition by TM cells of a contractile phenotype while stimulation of EP2 receptor could limit TM dysfunction by protecting against TM cell death and relaxing the tissue. These results suggest that activation of EP2 receptor could slow down or inhibit the course of glaucoma progression and would be more favorable than the FP agonists currently used.