Dopaminergic modulation of bidirectional endocannabinoid plastictity at corticostriatal synapse

par Hao Xu

Thèse de doctorat en Neuroscience

Sous la direction de Laurent Venance.

Soutenue le 15-09-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Centre interdisciplinaire de recherche en biologie / CIRB (laboratoire) .

Le jury était composé de Stéphane Charpier, Erwan Bézard, Denis Hervé.

Les rapporteurs étaient Jérôme Baufreton, Emmanuel Valjent.

  • Titre traduit

    Modulation dopaminergique de la plasticité bidirectionnelle endocannabinoïde des synapses cortico-striatales


  • Résumé

    Les ganglions de la base sont impliqués dans le contrôle adaptatif du comportement et l’apprentissage procédural. Il est bien établit que la plasticité synaptique cortico-striatale constitue le principal substrat de la mémoire procédurale, affectée lors de la maladie de Parkinson (MP). La plasticité cortico-striatale est modulée par différents neurotransmetteurs, tels que les endocannabinoïdes (eCB) ou la dopamine (DA). Il est donc crucial de caractériser l’implication des interactions eCB-DA dans la plasticité cortico-striatale en conditions physiologique mais aussi pathophysiologique. Nous avons étudié la « spike-timing dependent plasticity » (STDP), une règle synaptique d’apprentissage hebbien. Nous avons mis en évidence, grâce au patch-clamp sur tranches de cerveaux de rongeurs, une STDP potentiation (tLTP) médiée par les eCBs et la DA. Nous avons montré que :(1) Un faible nombre de potentiels d’action est suffisant pour induire une eCB-tLTP par l’activation du CB1R. (2) La eCB-tLTP est exprimée au niveau des neurones striataus de type D1 et D2. (3) La DA, via les D2R exprimé par les afférences présynaptiques, est nécessaire pour la eCB-tLTP. (4) La eCB-tLTP est altérée dans un modèle rongeur de la MP, et est restaurée par la L-DOPA. (5) L’exposition à un milieu enrichi de rongeurs « parkinsoniens » restaure la eCB-tLTP. En conclusion, ces résultats mettent en évidence l’existence d’une plasticité eCB bidirectionnelle modulée par la DA. Cela étend considérablement le spectre d’action des eCBs et en particulier leur implication dans l’engramme de l’apprentissage rapide.


  • Résumé

    The basal ganglia (BG) are involved in the adaptive control of behavior and procedural learning. The striatum, the primary input nucleus of BG, integrates cortical and dopaminergic inputs constituing a major site of synaptic plasticity. Plasticity at corticostriatal synapses is a key substrate for procedural learning and is affected in Parkinson’s disease (PD). The corticostriatal transmission are modulated by the endocannabinoid (eCB) and dopaminergic (DA) systems. Thus it is pivotal to characterize their interactions in the striatal plasticity in physiological and pathophysiological conditions. Using electrophysiological recordings in rodent brain slices, we unraveled a homosynaptic spike-timing-dependent potentiation mediated by eCBs and DA. We show that at the single-cell level: (1) Few spikes are sufficient to induce eCB-tLTP through CB1R. (2) eCB-tLTP occurs in DA type 1 receptor (D1R)- and DA type 2 receptor (D2R)-expressing cells. (3) DA, through presynaptic D2R, is required for eCB-tLTP induction. (4) eCB-tLTP is impaired in a model of PD and is restored by L-DOPA treatment. (5) Enriched environment rescues eCB-tLTP in DA-deprived rats. In summary, this thesis confirms and further extends a new form of interplay between eCB and DA systems involved in physiological and pathophysiological plasticity processes.


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