Modulation de la triade de costimulation CD28 / CD80-86 / CTLA-4 en transplantation rénale

par Johann Auchabie

Thèse de doctorat en Science de la vie et de la santé. Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de Gilles Blancho et de Bernard Vanhove.

Le jury était composé de Agnès Azimzadeh.

Les rapporteurs étaient Antoine Dürrbach, Lionel Rostaing.


  • Résumé

    En transplantation rénale, la durée de vie des greffons reste limitée par l'apparition d'une dysfonction chronique secondaire à la néphrotoxicité des CNI, mais aussi à la survenue d'un rejet chronique humoral. La triade CD28 / CD80-86 / CTLA-4, principale voie de costimulation, constitue une cible privilégiée. L'antagonisation de CD80-86, le ligand commun de CD28 et CTLA-4 par le Belatacept (CTLA4-Ig) a démontré améliorer la fonction du greffon tout en limitant l'apparition d'allo-anticorps, mais elle est associée à une augmentation du taux de rejet aigu faisant suspecter un effet délétère du blocage de CTLA-4. Préserver cette voie est le principal atout du FR104, un anti-CD28 Fab' pegylé, développé par notre équipe et ayant fait la preuve de son efficacité préclinique en transplantation rénale chez le primate. L'objectif de cette thèse était, après avoir évalué le FR104 en association avec d'autres immunosuppresseurs, de le comparer directement avec le Belatacept dans un protocole d'immunosuppression sous-optimal, dans lequel 80% des animaux sous Belatacept ont présenté des rejets cortico-résistants contrairement à ceux sous FR104 (40% de rejet, tous cortico-sensibles, avec une fonction rénale stable pendant 1 an). Cette supériorité pouvait être rapportée aux fonctions extrinsèques du CTLA-4 principalement dues aux Tregs, mais aussi aux signaux inhibiteurs directement médiés par CTLA-4. En effet la plus forte expression d'IL-21 dans les biopsies protocolaires des animaux sous CTLA4-Ig faisait suspecter un meilleur contrôle des Tfh (principale source d'IL-21), par le FR104, ce qu'ont confirmé des données in vitro chez l'homme et in vivo dans un modèle murin.

  • Titre traduit

    Costimulation modulation through the CD28 / CD80-86 / CTLA-4 triad in kidney transplantation


  • Résumé

    Kidney graft half-life remain limited by the development of a chronic dysfunction due to CNI nephrotoxicity, but also to the occurrence of a chronic antibody mediated rejection. The major costimulation pathway CD28 / CD80-86 / CTLA-4 triad, represent a new privileged target. Antagonizing CD80-86, the common ligand of CD28 and CTLA-4 with Belatacept (CTLA4-Ig) demonstrated an improvement of renal function associated with a low occurrence of allo-antibody. However Belatacept is associated with an increased risk of acute rejection, suggesting that CTLA-4 blockade could be deleterious. Preserving this pathway, is the main advantage of FR104, an anti-CD28 Fab' antibody pegylated, developed in our team, which proved preclinical efficacy in a model of allotransplantation in primate. The goal of this thesis was, after evaluating FR104 in association with major immunosuppressive drugs, to compare it in head to head with Belatacept in a protocol of suboptimal immunosuppression. In Belatacept group 80% of the animals presented steroid resistant rejection as opposed to animals under FR104 (40% of rejection ever steroid sensitive, followed by a stable renal function during one year). This superiority might be explain by CTLA-4 extrinsic function mainly due to Treg, but also by CTLA-4 intrinsic inhibitory signaling. Indeed IL-21 gene expression was stronger in protocol biopsies of CTLA4-Ig treated animals suggesting that follicular helper T cells, his main source, were better controlled by FR104, as supported by in vitro experiment and data in vivo in mice.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (149-11 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 133-149, 233 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 35-VS
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