Synthèse de nouveaux analogues de la novobiocine, inhibiteurs potentiels de la Hsp90

par David Montoir

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique. Chimie Thérapeutique

Sous la direction de Muriel Duflos et de Marc-Antoine Bazin.

Le jury était composé de Olivier Duval, Régis Millet, Cyrille Garnier.

Les rapporteurs étaient Mouâd Alami, Philippe Uriac.


  • Résumé

    La protéine de choc thermique Hsp90 est une protéine ATP-dépendante à activité chaperon jouant un rôle important dans le maintien de l'homéostasie protéique. Elle va pouvoir réguler la maturation et le repliement dans l’espace de nombreuses « protéines clientes » dont un nombre important est impliqué dans l’oncogénèse. Ainsi, l’inhibition de la Hsp90 représente une voie intéressante pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. La novobiocine, un antibiotique de la famille des aminocoumarines, a montré un début d’activité antiprolifératif (CI50 = 700 μM sur SKBr3, lignée cellulaire cancéreuse du sein) en se liant spécifiquement sur la région C-terminale de la Hsp90. Le travail présenté ici décrit la synthèse de nouveaux analogues de la novobiocine en séries 1,6-naphtyridin- 2(1H)-one et 1,6-naphtyridin-4(1H)-one. Les composés synthétisés ont été évalués sur des lignées cellulaires cancéreuses mammaires afin de mesurer leur potentiel antiprolifératif puis une étude de binding sur la protéine entière Hsp90 et ses fragments a été réalisée. Les meilleurs candidats ont par la suite fait l’objet d’une analyse Western-Blot afin de mesurer leur capacité à induire une dégradation des protéines clientes de Hsp90. En parallèle un travail de méthodologie de synthèse mettant en jeu des couplages pallado-catalysés a conduit à l’obtention de 1,6-naphtyridin-2(1H)-ones 3,7- disubstituées originales.

  • Titre traduit

    Synthesis of new novobiocin analogues as potent inhibitors of heat-shock protein 90


  • Résumé

    The 90-kDa Heat shock protein (Hsp90) is an ATP-dependent chaperone known to play a crucial role in protein homeostasis. Hsp90 is directly involved in the conformational stability of « client proteins », many of which are associated with cancer cell survival. Thus, Hsp90 inhibition represents an attractive route for the development of new anticancer drugs. Novobiocin, an aminocoumarin antibiotic, was reported to inhibit Hsp90 targeting C-terminal domain, and showed anti-proliferative properties (IC50 = 700 μM in SKBr3, breast cancer cell line). The work presented here describes the synthesis of new analogs of novobiocin derived from 1,6- naphthyridin-2(1H)-one and 1,6-naphthyridin-4(1H)-one series. Newly synthesized compounds were evaluated against breast cancer cell lines for their antiproliferative activities and selected regarding their capacity to bind the mammalian Hsp90 and its fragments. The best candidates were subsequently tested by Western blot analysis to measure their ability to induce degradation of Hsp90 client proteins. In parallel a synthetic methodology involving palladium-catalyzed coupling reactions was developed to produce original 3,7-disubstituted 1,6-naphthyridin-2(1H)-ones.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (266 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 241-266, 269 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 27-VS
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