Optimisation de l'imagerie phénotypique-TEP au cuivre-64 avec des azamacrocycles picolinate

par Mathieu Frindel

Thèse de doctorat en Biologie. Biomolécules, pharmacologie, thérapeuthique

Sous la direction de Alain Faivre-Chauvet et de Raphaël Tripier.

Les rapporteurs étaient Eric Franck Benoist, Jean-Michel Chezal.


  • Résumé

    L'imagerie phénotypique-TEP est une modalité d'imagerie médicale qui combine le ciblage spécifique d'un biomarqueur tumoral à la technique de tomographie par émission de positons. Son intérêt réside dans l'amélioration de la sensibilité et de la spécificité diagnostique dans certains cancers ainsi que dans sa capacité à sélectionner les patients éligibles à une thérapie ciblée. Cette modalité d'imagerie est liée à l'utilisation d'un radiopharmaceutique composé d'un vecteur immunospécifique marqué avec un radionucléide émetteur de positons. Nous avons choisi un vecteur anticorps et le cuivre-64 dont les propriétés respectivement biologique et physique sont particulièrement intéressantes pour ce type d'application. Les ligands macrocycliques bifonctionnels généralement mis à profit pour complexer et coupler le cuivre-64 au vecteur forment des complexes pouvant se dissocier in vivo, notamment sous l'action de compétiteurs physiologiques. Le but de ce travail est de contribuer à l'amélioration de la stabilité des radiomarquages au cuivre-64 in vivo. Des anticorps monoclonaux ont été radiomarqués au cuivre-64 par l'intermédiaire de ligands innovants dérivés du cyclen et du cylam N-fonctionnalisés avec un ou deux groupements picolinate. Une étude réalisée sur un modèle murin a permis de faire la preuve de concept de l'utilisation et de l'intérêt de cette nouvelle famille de ligands dans le cadre de l'imagerie phénotypique-TEP. Les résultats obtenus sont prometteurs et les évolutions à venir de ces ligands devraient permettre de diminuer l'accumulation non spécifique de la radioactivité dans les organes lors d'études d'imagerie précliniques voire cliniques.

  • Titre traduit

    Optimizing immuno-PET imaging with copper-64 by using picolinate azamacrocycles


  • Résumé

    Immuno-PET is a medical imaging modality combining specific targeting of tumor biomarker and positron emission tomography technique. Its interest lies in improving the diagnostic sensitivity and specificity in some cancers – for which the morphological and/or metabolic imaging techniques are insufficiently contributive – and in its ability to select eligible patients for targeted therapies. This imaging modality is allowed thanks to a radiopharmaceutical, which is composed of an immunospecific vector labeled with a positron-emitting radionuclide. In this work, we chose an antibody vector and copper-64 whose biological and physical properties are particularly advantageous for this kind of application. Macrocyclic bifunctional ligands are generally used for the complexation and conjugation of the copper-64 to the vector. Nevertheless, they form complexes that can be dissociated in vivo, particularly under the influence of physiological competitors. The main objective of this work is to contribute to the improvement of the in vivo stability of copper-64 radiolabeling. Monoclonal antibodies were radiolabeled with copper-64 by means of innovative ligands (derivatives from cyclen and cyclam N-functionalized with one or two picolinate moieties). A study conducted in a mouse model allowed to demonstrate the concept of the use and interest of this new family of ligands in the context of immuno-PET. The results are promising and future developments of these ligands are expected to decrease non-specific accumulation of radioactivity in the organs for future preclinical or clinical imaging studies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (216 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 249 réf.

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 13-VS
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