Contribution à l'étude des cellules Natural Killer dans le contexte de la double-greffe de sang de cordon

par Pauline Rettman

Thèse de doctorat en Biologie. Biologie des organismes

Sous la direction de Christelle Retière et de Katia Gagné.

Soutenue en 2015

à Nantes , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec EA 4271 (Nantes) (laboratoire) et de Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (autre partenaire) .

Les rapporteurs étaient Antoine Toubert.


  • Résumé

    La dUCBT est réalisée chez l'adulte en l'absence d'un donneur de CSH HLA compatible et seul l'un des 2 SC injectés reconstitue l'hématopoïèse du patient dans 95% des cas. Cependant, les mécanismes immunologiques impliqués dans la dominance d'un seul SC n'ont pas été identifiés. Les cellules NK étant les premières à réapparaitre après dUCBT, les incompatibilités HLA pourraient être propices aux réponses NK KIR alloréactives. Nous avons étudié les incompatibilités KIR et KIR ligand sur une cohorte locale (n=50 dUCBT) et montré l'association de la combinaison KIR3DL1+/Bw4- dans le sens GvG à une meilleure prise mais à une incidence plus élevée de rechute. L'impact de cette combinaison n'a pas été confirmé sur un effectif national plus large (n=293), dû à l'hétérogénéité des pratiques cliniques des centres greffeurs et la complexité immunologique de la dUCBT. L'étude locale a révélé l'intérêt du génotypage KIR dès J+14 après dUCBT pour définir le cordon dominant. Nos résultats confirment que le répertoire NK KIR est constitué à partir d'un seul UCB dès J+14 après dUCBT. Pour mieux comprendre la biologie des NK de SC en dUCBT, nous avons étudié le phénotype et la fonction de SC (n=73) en parallèle à l'adulte (n=178). La formation du répertoire NK de SC est ainsi modulée par la nature des gènes KIR exprimés et semble peu dépendant de l'environnement HLA. La faible lyse spontanée des cellules NK de SC n'est pas corrélée à la fréquence de cellules NK KIR+ suggérant un répertoire en cours d'éducation fonctionnelle. Ce projet contribue à une meilleure connaissance de la biologie des cellules NK de SC permettant d'appréhender leur implication dans le contexte clinique de la dUCBT.

  • Titre traduit

    Contribution to the study of Natural Killer cells in the context of double-umbilical cord blood transplantation


  • Résumé

    DUCBT is performed in adult recipients in absence of HLA matched HSC donor and only one of the two injected cord blood unit (UCB) reconstitutes the hematopoiesis in 95% of cases. However, immunologic mechanisms involved in one full UCB dominance are not yet identified. As NK cells are the first to reappear in high frequency after dUCBT, HLA incompatibilities could drive KIR+NK cell alloreactivities. We then studied KIR and KIR ligand incompatibilities on a local cohort of 50 dUCBT and showed that the KIR3DL1+/Bw4- combination in GvG direction is associated with better neutrophil reconstitution and a higher incidence of relapse. However, the impact of this combination has not been confirmed on a larger national cohort (n=293), mainly due to the heterogeneity of centers' clinical and biological protocols, and the immunologic complexity of dUCBT. The local study highlighted the interest of KIR genotyping early after dUCBT (d+14) to define the dominant UCB. Our results confirmed that NK KIR repertoire is often constituted from only one UCB as early as d+14 after dUCBT. To better understand cord blood NK cell biology in dUCBT, we studied phenotype and function of cord blood samples (n=73) in comparison to adult PBMC (n=178). We show that UCB NK cell repertoire formation is modulated by the nature of expressed KIR genes and does not seem to be HLA-dependent. The weak spontaneous lysis of cord blood NK cell is not correlated with KIR+ NK cell, suggesting that cord blood NK repertoire is being functionally educated. This thesis project contributes to the understanding of cord blood NK cell biology allowing to better apprehend their implication in the clinical context of dUCBT.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (274-[35] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 241-274 [576 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 12-VS
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