Application des nouvelles stratégies de criblage génétique aux troubles de la conduction cardiaque

par Xavier Daumy

Thèse de doctorat en Science de la vie et de la santé. Génétique moléculaire

Sous la direction de Richard Redon et de Jean-Jacques Schott.

Les rapporteurs étaient Pascale Guicheney, Philippe Mabo.


  • Résumé

    Les troubles de la conduction cardiaque (TdCC) sont un groupe hétérogène de pathologies pouvant notamment être congénitales (blocs atrioventriculaires congénitaux (BAVc)) ou dégénératives (blocs atrioventriculaires dégénératifs (BAVd)). Des formes familiales ont été rapportées et plusieurs gènes ont déjà été décrits dans cette pathologie : SCN5A, SCN1B, TRPM4 et GJA5. D'autres gènes, comme le gène LMNA, ont été identifiés dans des formes non isolées de TdCC. L'avènement des technologies de nouvelle génération de séquençage (NGS) permet aujourd'hui d'envisager de nouvelles stratégies d'analyse. Basé sur ces nouvelles approches, mon projet de thèse a notamment permis : 1/ de séquencer les exomes de 4 ou 5 patients atteints dans 4 familles. Ceci a conduit à l'identification d'un variant dans le gène LMNA ségrégeant avec la pathologie au sein d'une famille de plus de 160 membres dont certains sont atteints de BAVd isolés ; 2/ de tester 163 gènes à implication cardiaque connue ou supposée sur une cohorte de 95 patients atteints de BAVd. L'identification d'un nouveau variant dans le gène TRPM4 chez l'un d'eux a conduit au recrutement de la troisième plus grande famille de TdCC décrite pour ce gène ; 3/ de séquencer les exomes de 15 enfants atteints de BAVc et de leurs parents sains, soit 45 exomes. Plusieurs variants de novo potentiellement intéressants ont été identifiés dans des gènes tels que GJA5 ou RYR2. L'ensemble de ces travaux améliorent la connaissance des bases génétiques responsables des TdCC et permettent de dessiner les bases nouvelles de futures études dont le but sera d'apporter une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de ces pathologies.

  • Titre traduit

    Application of next generation sequencing technologies to investigate the genetics of Cardiac Conduction Defects


  • Résumé

    Atrioventricular blocks (AVB) constitute a heterogeneous group of heart conduction disorders. They include degenerative conduction disturbances – called progressive cardiac conduction defects (PCCD) – as well as congenital AVB. Familial forms of heart conduction defects have already been reported with an autosomal dominant inheritance and several genes have been described in this pathology: SCN5A, SCN1B, TRPM4 and GJA5. Other genes, such as LMNA, have been identified in AVB forms associated with other diseases. The recent emergence of next-generation sequencing (NGS) technologies has allowed us to consider new strategies of analysis. Based on these new approaches my thesis project notably enabled us to: 1/ sequence the exomes of 4 or 5 affected patients in 4 families. This led to the identification of one variant in the LMNA gene that segregates with the pathology in a 160 members family, some of which presenting with PCCD; 2/ test 163 genes with known or suspected cardiac involvement on a 95 unrelated PCCD patients. The identification of a new TRPM4 variant in one of them led to the recruitment of the third largest PCCD family that has been described for this gene; 3/ sequence the exome of 15 congenital AVB children and those of their parents (a total of 45 exomes have been sequenced for this project). Several potentially interesting de novo variants in genes such as GJA5 or RYR2 could have been highlighted. These works improve our knowledge of the genetic basis responsible for AVB enable the design of the new basis for future studies which will aim at providing a better understanding of the pathophysiological mechanisms these pathologies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (229 f.)
  • Annexes : Bibliogr. [356 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 10-VS
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