Identification de marqueurs prédictifs de la rechute ou de mauvaise réponse au traitement dans les leucémies aiguës lymphoblastiques

par Marion Eveillard

Thèse de doctorat en Hématologie

Sous la direction de Marie-Christine Béné.

Soutenue en 2015

à Nantes , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec EA 4273 BIOMÉTADYS (Nantes) (laboratoire) et de Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (autre partenaire) .

Les rapporteurs étaient Marc Maynadié, Yves Bertrand.


  • Résumé

    Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont de bon pronostic chez l'enfant et leur pronostic s'améliore chez l'adulte mais près d'un enfant sur cinq et un adulte sur deux rechutent. Plusieurs facteurs pronostiques permettent d'identifier plus précocement ces patients à risque. Les facteurs pré-thérapeutiques du diagnostic, liés au patient (âge, comorbidités) ou à sa maladie (leucocytose, immunophénotype, anomalies cytogénétiques ou moléculaires) sont de bons indicateurs pronostiques. Dans la première partie de ce travail, l'immunophénotype du diagnostic et de la rechute a été comparé en ciblant de nouveaux marqueurs antigéniques. Puis, le génome de 17 LAL pédiatriques a été analysé au diagnostic par Single Nucleotide Polymorphism (SNP) array pour dépister les anomalies de mauvais pronostic comme la délétion d'IKZF1, isolée chez 2 patients dont un ayant rechuté. Enfin, la réponse précoce à la chimiothérapie a été étudiée par l'étude multicentrique (Nantes, Marseille) de la maladie résiduelle à J21 de l'induction (MRD0) en cytométrie en flux dans 123 LAL de novo pédiatriques traitées dans le FRALLE. Trois groupes de risque ont été identifiés avec une survie sans événement (p=0,00017) et une survie globale (p=0,048) significativement différentes : faible risque (MRD<10-4), risque intermédiaire (10-2<MRD<10-4) et haut risque (>10-2). La MRD0 discrimine les 14 patients corticorésistants et les 109 patients chimiosensibles en identifiant ceux de moins bon pronostic. La MRD0 est plus discriminante que la MRD1 de J35, et isole des patients de mauvais pronostic MRD0+/MRD1-. L'ensemble de ces techniques va faire l'objet d'un protocole de recherche soutenu par le CHU de Nantes.

  • Titre traduit

    Identification of predictive markers of relapse or poor response to treatment in acute lymphoblastic leukemias


  • Résumé

    Acute lymphoblastic leukemias (ALL) are of good prognosis in children and their prognosis improves in adults, yet almost one of five children and half the adults relapse. Several prognostic factors allow to identify these patients at risk. Pre-therapeutic factors depending on the patient (age, comorbidities) or on the disease (leukocytosis, immunophenotype, karyotypic or molecular anomalies) are good prognostic indicators. In the first part of this work, the immunophenotype of paired diagnosis and relapse samples has been compared by targeting new antigenic markers. Then the genome of 17 childhood ALL was analyzed by Single Nucleotide Polymorphism (SNP) array to identify poor prognosis markers such as IKZF1 deletion, identified in 2 patients, one of whom then relapsed. Finally, early response to chemotherapy was studied in a multicenter (Nantes, Marseille) exploration of minimal residual disease at Day 21 of induction (MRD0) by flow cytometry in 123 de novo childhood ALL treated in the FRALLE. Three risk groups were identified with significantly different event-free survival (p=0,00017) and overall survival (p=0,048): low risk (MRD<10-4), intermediate risk (10-2<MRD<10-4) and high risk (>10-2). MRD0 discriminates the 14 corticoresistant patients and the 109 chemosensitive patients by identifying those of poorer prognosis. MRD0 is also more discriminant than day 35 MRD1 and isolates MRD0+/MRD1- poor prognosis patients. All these techniques will be implemented in a research protocol supported by Nantes University Hospital.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165-21 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 147-160 [199 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 08-VS
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