Évaluation du potentiel anti-tumoral des inhibiteurs de la voie de signalisation du TGF-β dans l'ostéosarcome

par Audrey Lamora

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire. Biologie des organismes

Sous la direction de Franck Verrecchia et de Françoise Redini.

Soutenue en 2015

à Nantes , dans le cadre de École doctorale 502 Biologie-Santé (Nantes-Angers) , en partenariat avec INSERM UMR 957 LPRO (Nantes) (laboratoire) et de Université Nantes-Angers-Le Mans - COMUE (autre partenaire) .

Les rapporteurs étaient Nathalie Théret, Daniel Bouvard.


  • Résumé

    L'ostéosarcome est la tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants et les adolescents pour qui le pronostic demeure mauvais, spécifiquement lorsque des métastases pulmonaires sont détectées au diagnostic. Etant donné l'implication du TGF-beta dans le développement métastatique de nombreux cancers et après avoir démontré que les concentrations de TGF-betas sont plus élevées dans les sérums de patients atteints d'ostéosarcome que chez les individus sains, nous avons exploré les effets de l'inhibition de cette voie de signalisation dans cette pathologie. Pour cela, nous avons développé une approche moléculaire utilisant la surexpression du Smad-inhibiteur naturel Smad7 et une approche pharmacologique utilisant un inhibiteur chimique du récepteur TBRI. La surexpression de Smad7 ralentit la croissance de la tumeur primitive en affectant le « cercle vicieux » établi entre les cellules tumorales et les cellules osseuses. Ces deux approches constituent la preuve de concept de l'intérêt du ciblage de la voie de signalisation du TGF-beta dans l'ostéosarcome, notamment en inhibant le développement des métastases pulmonaires. L'utilisation d'une troisième stratégie nous a permis de démontrer que l'halofuginone inhibe la croissance de la tumeur primitive principalement grâce à ses effets pro-apoptotiques et bloque le développement des métastases pulmonaires essentiellement par sa capacité à inhiber la voie du TGF-beta. Ces résultats démontrent que l'inhibition de la voie de signalisation TGF-beta/Smad pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse contre la progression tumorale et métastatique de l'ostéosarcome.

  • Titre traduit

    Anticancer activity of TGF-β signaling pathway inhibitors in osteosarcoma


  • Résumé

    Osteosarcoma is the main malignant primary bone tumor in children and adolescents for whom the prognosis remains poor, especially when metastases are present at diagnosis. Because TGF-beta has been shown to promote metastases in many solid tumors and because we demonstrated that TGFbeta levels are higher in the serum of osteosarcoma patients compared to healthy volunteers, we investigated the effects of TGF-beta/Smad cascade inhibition on osteosarcoma behavior. To this end, two independent procedures, a molecular approach using the natural Smad-inhibitor Smad7 and a pharmacological approach with TGF-beta Receptor I inhibitor SD-208, were developed. We first demonstrated that Smad7 overexpression slows the growth of the primary tumor by affecting the “vicious cycle” established between tumor cells and bone cells. Moreover, we showed that these strategies inhibit the development of lung metastasis. In this context, we demonstrated that Smad7 and SD-208 reduce the capacity of osteosarcoma cells to migrate and invade. Then, we have investigated halofuginone, known as an inhibitor of TGF-beta cascade, on osteosarcoma metastatic progression. We demonstrated that halofuginone reduces primary tumor growth by its pro-apoptotic effects and the development of lung metastases mainly by blocking TGF-beta cascade. These results suggest that the inhibition of TGF-beta/Smad signaling pathway could be a promising therapeutic strategy against the tumor progression of osteosarcoma.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (197 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 536 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 08-VS
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