Optimisation du ciblage tumoral avec des liposomes radiomarqués et vectorisés par une technique de préciblage en deux temps pour des applications en radioimmunothérapie

par Aurore Rauscher

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique. Radiopharmacie

Sous la direction de Alain Faivre-Chauvet et de Marie Mougin-Degraef .

Le jury était composé de Luc Zimmer.

Les rapporteurs étaient Benjamin Guillet.


  • Résumé

    Les liposomes sont déjà utilisés en clinique avec une dizaine de spécialités déjà commercialisées et dont les exemples présentés dans ce manuscrit montrent le potentiel que peuvent présenter ces formulations. Les liposomes ont été choisis dans ce travail de Thèse comme outil de vectorisation pour la radioimmunothérapie (RIT). En effet, si l'intérêt de la RIT a été prouvée dans le traitement des tumeurs hématologiques, elle reste encore à démontrer et à optimiser pour les tumeurs solides. Une voie d'optimisation proposée à travers ce travail est l'immunociblage de liposomes par une technique en deux temps, basée sur l'utilisation d'anticorps bispécifiques. Ces liposomes ont été radiomarqués à la fois à l'indium-111 au niveau de la bicouche lipidique et à l'iode-125 au niveau de la phase aqueuse. Différentes formulations de liposomes ont été préparées et caractérisées. Des études in vitro au BIAcore® utilisant la résonance plasmonique de surface ont permis d'évaluer l'affinité des liposomes fonctionnalisés pour l'anticorps et des études de microscopie d'étudier les interactions cellulaires et de démontrer l'immuno-spécificité du ciblage. Les demi-vies d'élimination plasmatique ont également été déterminées par des études in vivo de pharmacocinétique. Ces caractérisations ont conduit à la sélection des formulations les plus favorables pour les études de biodistribution et de ciblage tumoral réalisées sur un modèle murin d'adénocarcinome colorectal. Les résultats sont prometteurs, confirment l'immunospécificité du ciblage et méritent d'être d'avantage investigués pour évaluer l'efficacité de ces formulations avec des radioéléments d'intérêt pour la RIT.

  • Titre traduit

    Optimisation of tumor targeting using radiolabeled liposomes with a two-step pretargeting approach for radioimmunotherapy applications


  • Résumé

    Liposomes are already used for clinical applications with a dozen of marketed specialties, and examples presented in this manuscript show the potential that can exhibit these formulations. Liposomes have been chosen in this work as a new tool for radioimmunotherapy (RIT). Indeed, whereas potential of RIT has been demonstrated in the treatment of hematological tumors, it remains to be optimized in the case of solid tumors. In this work is proposed a way of optimization using liposomes immunotargeting by a two-step technique, based on the use of bispecific antibodies. These liposomes were radiolabeled with both indium-111 in the lipid bilayer and iodine-125 in the aqueous phase. Different liposomal formulations were prepared and characterized. In vitro studies with BIACORE®, using surface plasmon resonance, were performed to assess the affinity of the antibody with functionalized liposomes and microscopy studies were performed to study cellular interactions and demonstrate the targeting immunospecificity. The plasmatic elimination half-lives were also determined by in vivo pharmacokinetic studies. These characterizations led to the selection of the most favorable formulations for biodistribution and tumor targeting studies in a mouse model of colorectal adenocarcinoma. The results are promising, confirming the targeting immunospecificity, and deserve to be further investigated to assess the effectiveness of these formulations with radionuclides of interest for RIT.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (204 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 280 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 06-VS
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