BH3 mimétiques ciblant Bcl-2 : évaluation préclinique dans le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau

par Cyrille Touzeau

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé. Hématologie

Sous la direction de Steven Le Gouill et de Martine Amiot.

Le président du jury était Philippe Moreau.

Les rapporteurs étaient Bertrand Arnulf, Fabrice Jardin.


  • Résumé

    Les intéractions entre les protéines de la famille Bcl-2 contrôlent la survie de la cellule tumorale. Les BH3 mimétiques représentent une nouvelle classe thérapeutiques de petites molécules se fixant avec une forte affinité aux protéines anti-apoptotiques, et déclenchant la mort cellulaire en libérant les protéines pro-apoptotiques activatrices de l'apoptose. Ce travail a évalué l'activité anti-tumorale de deux BH3 mimétiques, l'ABT-737 (ciblant Bcl-2 et Bcl-XL) et l'ABT-199 (ciblant Bcl-2) sur les cellules tumorales de myélome multiple et de lymphome à cellules du manteau, deux hémopathies lymphoïdes B considérées incurables à l'heure actuelle. Nous avons mis en évidence une importante hétérogénéité de sensibilité à ces drogues. L'expression relative de Bcl-2 et de Mcl-1 a été montrée comme le principal facteur sous-tendant la résistance aux BH3 mimétiques. L'analyse de la dépendance mitochondriale à Bcl-2 par la technique de BH3 profiling permet également de prédire la sensibilité aux BH3 mimétiques. De manière intéressante, la sensibilité des cellules de myélome multiple à l'ABT-199 est principalement retrouvée chez les patients présentant une translocation t(11 ;14), un sous groupe représentant près de 20% des patients. L'ABT-199 connait actuellement un développement clinique très prometteur. Il nous apparait important de valider de manière prospective dans le cadre d'essais cliniques les biomarqueurs décrits dans ce travail de thèse (ratio Bcl-2 / Mcl-1, BH3 profiling), afin de pouvoir à terme sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de cette drogue.

  • Titre traduit

    Biological rationale for a therapy using BH3 mimetics targeting Bcl-2 in multiple myeloma and mantle cell lymphoma


  • Résumé

    Interactions between proteins of the Bcl-2 family determine tumor cell'survival. BH3 mimetics represent a new therapeutic class of small molecules that bind with high affinity to anti-apoptotic proteins, and triggers cell death by releasing pro-apoptotic protein activator of apoptosis. In this study, we evaluated the anti-tumor activity of two BH3 mimetics, ABT-737 (targeting Bcl-2 and Bcl-XL) and ABT-199 (targeting Bcl-2) in multiple myeloma (MM) and mantle cell lymphoma (MCL). MM and MCL are two B-cell lymphoid malignancies still considcered as incurable. Sensitivity toboth ABT-199 and ABT-263 was found to be very heterogeneous. The relative expression of Bcl-2 and Mcl-1 has been shown as the main facto implied in the resistance to BH3 mimetics. The mitochondrial dependence to Bcl-2 analyzed using the functionnal assay BH3 profiling also predicted sensitivity to BH3 mimetics. Interestingly, sensitivity of multiple myeloma cells to ABT-199 was restricted to patients with t(11; 14) translocation, a sub group representing almost 20% of patients. The clinical development of ABT-199 is currently very promising. Biomarkers described in this work (Bcl-2 ratio / Mcl-1 BH3 profiling) should be evaluated in a context of prospective clinical trials.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (184 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 146-184, [347 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 NANT 02-VS
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