Study of the interplay between hepatitis B and hepatitis delta viruses and evaluation of investigational anti-HDV immuno-modulators in superinfection cell culture models

par Dulce Alfaiate

Thèse de doctorat en Virologie moléculaire

Sous la direction de Paul Deny et de David Durantel.

Soutenue le 25-09-2015

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (laboratoire) .

Le président du jury était Christian Trépo.

Le jury était composé de Camille Sureau.

Les rapporteurs étaient Francesco Negro, Mirjam Zeisel.

  • Titre traduit

    Étude des interactions entre les virus des hépatites B et delta et évaluation de nouveaux immuno-modulateurs anti-HDV dans des modèles cellulaires de surinfection


  • Résumé

    La surinfection par HDV/ HBV est la forme la plus grave d'hépatite virale chronique et affecte entre 15-20 millions de patients au niveau mondial. HDV n'est pas susceptible aux traitements anti-HBV et le taux de réponse à l'IFNα est <25%. Malgré une progression plus rapide de la maladie hépatique, la majorité des patients présente une suppression de la réplication du HBV. Les détails des interactions entre HDV, HBV et le système immunitaire inné des cellules infectées restent inconnus. Les objectifs de ces travaux de thèse ont été: i) l'étude de l'infection par HDV et son interaction avec la réponse innée cellulaire; ii) l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-HDV; iii) l'exploration de l'interaction entre HDV et HBV. L'approche expérimentale a été basée sur l'infection de cellules dHepaRG, capables d´entretenir des cycles réplicatifs complets de HBV et HDV et ayant une réponse immunitaire innée physiologique. Nous avons observé que: i) l'infection par HDV est associée à un réplication forte dans un nombre limité de cellules, et à une induction de l'expression des ISGs; ii) le traitement des cellules infectées par HDV avec de l'IFNα ne conduit pas à une induction accrue des ISGs et a une faible activité antivirale. Quelques agonistes de PRR, notamment activant la voie NF-kB, induisent une forte diminution de la réplication de HDV; iii) malgré le faible nombre de cellules infectées, HDV et ses protéines induisent une diminution de la réplication de HBV. Ces travaux ouvrent des perspectives importantes concernant la caractérisation de la pathogénèse de l'hépatite delta et l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques immuno modulatrices


  • Résumé

    HDV/HBV superinfection is the most aggressive form of chronic viral hepatitis and is estimated to affect 15-20 million patients worldwide. HDV is not susceptible to available direct anti-HBV drugs and sustained response to IFNα therapy occurs in less than 1/4 of patients. Despite the faster progression of liver disease, most HDV/ HBV infected patients present a suppression of HBV replication. The details of the interactions between HDV, HBV and the host cell innate immune response remain largely unexplored and research efforts have been limited by the lack of infection models. The aims of this thesis work were: i) to study HDV infection and the interplay with the host innate immune response; ii) to identify novel therapeutic strategies for the inhibition of HDV; iii) to further explore HDV/ HBV interference. The experimental strategy was based on infection of dHepaRG cells, which are known to be permissive to both HBV and HDV full replicative cycles and to present physiological innate immune responses. We observed that: i) HDV infection is associated with a strong, yet transient replication, a potent induction of the expression of ISGs; ii) IFN-α treatment of HDVinfected cells does not induce a further increase of ISG expression and has a modest antiviral activity. Conversely, some PRR agonists, in particular those inducing the NFkB pathway, induce a strong decline in HDV replication; iii) despite the low number of coinfected cells, HDV as well as its encoded proteins exert a repressive effect on HBV replication. Our work opens an array of perspectives on the pathogenesis of hepatitis delta and the identification of novel immune modulatory therapeutic strategies


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