Involvement of microRNA-30 family in metastatic dissemination of breast cancer cells to bone

par Agnieszka Frackowiak

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Philippe Clezardin.

Le président du jury était Pierre Boulanger.

Les rapporteurs étaient Martine Duterque-Coquillaud, Catherine Alix-Panabieres.

  • Titre traduit

    Implication des micrRNAs-30 dans la dissémination métastatique des cellules tumorales de cancer du sein au site osseux


  • Résumé

    Les métastases osseuses sont des complications fréquentes du cancer du sein, responsables sur le plan clinique d'hypercalcémie, fractures osseuses et douleurs, pour lesquelles, il n'existe que des traitements palliatifs. Les cellules tumorales de carcinomes mammaires qui métastasent au site osseux expriment des gènes qui favorisent le tropisme osseux de ces cellules ainsi que leur ancrage et développement dans la moelle osseuse. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces processus sont contrôlés par l'expression génique des cellules tumorales qui interagissent avec le microenvironnement et les cellules osseuses. Dans ce contexte, les microARNs en tant que régulateur endogène de l'expression génique, interfèrent avec les différentes étapes de la formation des métastases osseuses, incluant l'échappement des cellules tumorales de la tumeur primaire, la dissémination et l'invasion du site osseux, ainsi que l'apparition de lésions ostéolytiques. Les profils transcriptomiques des microARNs de cellules tumorales mammaires à caractère ostéotropique montrent que l'expression de la famille de microARNs-30s (miRs-30) est inhibée dans ces cellules. En clinique, la faible expression des miRs-30 est associée à un mauvais diagnostique de rechute et au statut hormono-résistant. Dans un modèle animal de métastases osseuses, l'expression forcée des miRs-30 dans des cellules tumorales qui métastasent fortement et spécifiquement à l'os, inhibe la formation des métastases osseuses. Nous montrons que les miRs-30 inhibent l'invasion et stimulent l'ostéoblastogenèse, in vitro et réduisent la charge tumorale et l'ostéoclastogenèse, in vivo. En accord avec ces résultats, l'expression de gènes qui stimulent les métastases osseuses est inhibée par les miRs-30. Parmi ces gènes, l'expression du CTGF (connective tissue growth factor) est augmentée dans les métastases osseuses humaines. Les étapes précoces des métastases osseuses sont étudiées par inoculation de cellules tumorales métastatiques murines dans la glande mammaire de souris. Dans ce modèle, les miRs-30 n'altèrent pas la croissance tumorale et la dissémination métastatique à l'os. Cependant, les miRs-30 inhibent l'invasion et le caractère de cellules souches tumorales de ces cellules métastatiques. Ces résultats suggèrent que les miRs-30, en régulant négativement les métastases osseuses, représentent une thérapie potentielle pour réprimer des gènes cibles qui stimulent les métastases osseuses


  • Résumé

    Bone metastasis is a common complication of advanced breast cancers and is clinically responsible of bone fractures, hypercalcemia and pain for which only palliative therapies are proposed. Breast tumor cells that preferentially invade bone express a set of deregulated genes that enhance bone tropism and facilitate bone marrow engraftment which may lead to the formation of overt osteolytic lesions. Molecular pathways underlining these steps are regulated through the tight control of genes expressed by cancer cells interacting with cells from the bone microenvironment. In this context, microRNAs act as regulators of gene expression and control multiple aspects of bone metastasis, including tumor cell escape from the primary site, dissemination, invasion of the bone marrow and secondary outgrowth. MicroRNA transcriptomic profiling of osteotropic breast cancer cell lines identified drastic down-regulation of the miR-30 family (miRs-30). In the clinic, low expression of miRs-30 in breast primary tumors is associated with poor distant metastasis-free survival and hormoneinsensitive status. In a model of human bone metastasis in vivo, the forced expression of miRs-30 in a breast cancer cell line that is highly and specifically metastatic to bone inhibited bone metastasis. We demonstrated that miRs-30 inhibit tumor cell invasiveness and stimulate osteoblastogenesis, in vitro, and reduces tumor burden and osteoclast activity, in vivo. Consistent with that, the expression of several genes that promote bone metastasis were inhibited by miRs- 30. Among these, expression of connective tissue growth factor (CTGF) was up-regulated in human bone metastasis. The early steps of bone metastasis were studied in a mouse model using spontaneously metastatic mouse breast cancer cell lines inoculated in the mammary gland. In this model, miRs-30 did not alter tumor growth or metastatic dissemination to bone. However, miRs-30 inhibited cell invasiveness and cancer stem cell-like phenotype of these metastatic cells. We conclude that miRs-30, by interfering negatively with bone metastasis, represent a potential therapy to repress gene targets that promote bone metastasis


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