Convergent antibody signatures for the measles virus in transgenic rats expressing a human B cell IG repertoire

par Axel Dubois

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Claude P. Muller et de Véronique Venard.

Soutenue le 17-12-2015

à l'Université de Lorraine , dans le cadre de École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Luxembourg Institute of Health (laboratoire) .

Le président du jury était Sofia Kossida.

Les rapporteurs étaient Sofia Kossida, Alain Vanderplasschen.

  • Titre traduit

    Signatures spécifiques au virus de la rougeole identifiées dans le répertoire des immunoglobulines dans un modèle de rats transgéniques produisant des anticorps humains


  • Résumé

    L’énorme diversité des immunoglobulines (IG) permet la reconnaissance spécifique d’un nombre presqu’infini d’antigènes, et assure à l’organisme une protection à long-terme envers les pathogènes déjà rencontrés. La région déterminant de la complémentarité 3 (CDR3) de la chaine lourde des IG est le principal déterminant de la spécificité de l’IG. A l’aide des technologies de séquençage à haut débit, nous avons évalué si une vaccination peut conduire à la production d’IG antigène-spécifiques et partagées entre individus (réponse humorale publique), en nous intéressant particulièrement à la région CDR3. Ces «signatures» antigène-spécifiques peuvent potentiellement être utilisées pour reconstruire a posteriori l’histoire immunitaire d’un individu. Pour tester cette hypothèse, des rats transgéniques produisant des anticorps humains (OmniRatTM) ont été vaccinés avec divers antigènes, en particulier du virus de la rougeole (souche vaccinale et sauvage). Une forte réponse immunitaire publique a été observée au sein de différents groupes de rats, caractérisée par des séquences CDR3 partagées entre les animaux ayant reçu le même vaccin. Ces groupes de CDR3s constituent des signatures complexes antigène-spécifiques. De futures études de suivi vaccinal et d’infection devraient nous permettre de déterminer si les signatures identifiées se retrouvent également chez l’humain. Ces outils pourront se révéler précieux dans le cadre de la campagne de l'Organisation mondiale de la Santé en vue de l’éradication de la rougeole, en permettant de distinguer entre les individus vaccinés et infectés


  • Résumé

    The enormous diversity of immunoglobulins (IG) allows the specific recognition of an almost infinite number of antigens, and ensure a long-term protection against pathogens previously encountered by the organism. The complementarity-determining region 3 (CDR3) of the immunoglobulin heavy chain (IGH) is the major antigen binding domain and determinant of antigen-specificity of the antibody molecule. Using next-generation sequencing, we tested whether immunization resulted in the generation and accumulation of similar IGH CDR3 sequences that are antigen-specific and shared across individuals, i.e. public IGH CDR3s. Such public "antigen-specific signatures" can potentially be used to retrospectively reconstruct past antigenic challenges. To test this hypothesis, transgenic rats with fully functional human Ig heavy and light chain loci (OmniRatTM) have been immunized with diverse antigens, and particularly measles virus (MV)-derived antigen. We demonstrated a strong public immune response within the different groups of rats characterized by convergent IGH CDR3 amino acid sequences in the animals that received the same vaccine. These clusters of CDR3s represent complex antigen-specific IGH CDR3 signatures. We are now transposing this concept to human studies by performing infection and vaccination follow ups to test whether similar CDR3 signatures can also be found in peripheral blood B cells. In the context of the MV eradication campaign of the World Health Organization, new epidemiological tools that enable to distinguish between immunized and infected individuals would be valuable assets


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