Influence des protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B sur la disparition de l’antigène HBs circulant lors du traitement de l’hépatite chronique B par analogues nucléos(t)idiques : mécanismes moléculaires impliqués et développement d’un traitement immunomodulateur à base d’anticorps monoclonaux

par Aurélie Velay

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Evelyne Schvoerer et de Hélène Jeulin.

Le président du jury était Jean-Pierre Bronowicki.

Le jury était composé de Anne-Marie Roque Afonso.

Les rapporteurs étaient Heidi Barth, Gilles Prévost.


  • Résumé

    L'hépatite B chronique reste un problème majeur de santé publique. Sous traitement par analogues nucléos(t)idiques (NUCs), l'objectif thérapeutique ultime est la clairance de l'antigène (Ag) HBs. Nous avons étudié l'influence de la variabilité des protéines d'enveloppe, impliquées dans l'entrée cellulaire du virus et cibles de la réponse immune, sur la clairance de l'Ag HBs. Des patients traités par NUCs ayant obtenu une clairance de l'Ag HBs (resolvers) ont été appariés à des non-resolver. Deux mutations combinées sT125M/sP127T, caractéristiques des non-resolver, étaient associées à une baisse de l'antigénicité prédite. L'analyse par séquençage haut débit montrait une plus grande variabilité du gène S chez les non resolver. Des tests fonctionnels portant sur des particules virales mutées en sT125M et sP127T sont en cours. Ces données moléculaires sont en faveur de l'existence de "motifs" spécifiques dans le gène S associés à la persistance de l'Ag HBs sous traitement par NUCs

  • Titre traduit

    Influence of the HBV envelope proteins on the HBsAg clearance under chronic hepatitis B treatment with nucleos(t)ide : molecular mechanisms involved and development of an immunomodulatory treatment monoclonal antibody-based


  • Résumé

    Hepatitis B virus (HBV)-related chronic infection remains difficult to eradicate. On treatment by nucleos(t)ide analogues (NUCs), HBs Antigen (Ag) clearance is the ultimate but difficult therapeutic goal. Our aim was to investigate how variability of HBV envelope protein, crucial in viral cellular entry and targeted by host immune response, could play a role in HBsAg clearance. HBV chronically infected patients, treated by NUCs with HBsAg clearance (resolver) were matched with patients without HBsAg clearance (non resolver). Combined mutations sT125M/sP127T, associated with HBsAg persistence, displayed a lower predicted antigenicity. Ultra Deep Sequencing of S gene showed a higher variability in non resolver. Functional assays on viral particles including sT125M and sP127T mutations versus reference particles are in progress. As a conclusion, molecular features observed in non NR argue in favor of a different pattern in HBV S characteristics according to variable NUCs efficiency


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