Étude toxicologique de nanoparticules polymériques véhicules de S-nitrosoglutathion

par Ramia Safar

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Bertrand Rihn et de Olivier Joubert.

Soutenue le 04-12-2015

à l'Université de Lorraine , dans le cadre de BioSE - Ecole Doctorale Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy) (laboratoire) et de Cibles thérapeutiques- formulation et expertise pré-clinique du médicament / CITHEFOR (laboratoire) .

Le président du jury était Françoise Pons.

Les rapporteurs étaient Françoise Pons, Armelle Baeza-Squiban.


  • Résumé

    Les nanoparticules (NP) sont de plus en plus utilisées en médecine (imagerie, vectorisation de médicaments). Au sein de l’EA 3452, des NP polymériques chargées en donneurs d’oxyde nitrique •NO (S-nitrosoglutathion GSNO) sont développées afin d’améliorer la stabilité et la biodisponibilité de •NO. Le travail de thèse comprend 2 parties : premièrement : évaluer les effets des NP polymériques d’Eudragit® RL vides avec deux lignées cellulaires humaine (THP-1) et de rat (NR8383). La modification de l’expression de certains gènes impliqués dans des voies de souffrance cellulaire a été étudiée par RT-qPCR après 4h d’exposition aux NP. L’expression d’ATG16L, BCL2 et TNFA est augmentée dans NR8383, ce qui est en faveur d’une induction des processus autophagiques et inflammatoires. La diminution de l’expression de NCF1, NFKB et IL1B dans THP-1 peut expliquer l'augmentation de la viabilité et de la croissance cellulaires. Deuxièmement : évaluer les effets des mêmes NP chargées ou non en GSNO sur les THP-1 par une analyse des transcriptomes ce qui a montré une variation significative de l’expression des gènes associés aux clusters « prolifération », « structure cellulaire » pour les NP vides et « mitochondrie », « processus métabolique » pour les NP chargées en GSNO. Ces résultats sont cohérents avec ceux des tests cellulaires. L’analyse du transcriptome obtenu avec le GSNO libre a permis de proposer un mécanisme d’activation de l’immunité non spécifique contre Leishmania au sein du macrophage. Ainsi, l’étude génomique devient un outil indispensable pour mieux comprendre les interactions entre les NP et les cellules et a ainsi toute sa place en toxicologie

  • Titre traduit

    Toxicological study of S-nitrosoglutathione loaded polymeric nanoparticles


  • Résumé

    Although nanoparticles (NP) are more and more used in medicine (diagnosis, imaging, drug targeting), few studies on their possible undesirable effects have been conducted. The aim of this work was to evaluate the effects of polymeric NP Eudragit® RL loaded or not with S-nitrosoglutathione (GSNO), a nitric oxide donor, using two different cell lines: monocytes/macrophages of rat (NR8383) and human (THP-1). First, our results show that exposure to blank NP Eudragit® induced an up-regulation of ATG16L, BCL2 and TNFA and a down-regulation of PDCD4 in rat cells, what are in favor of a repression of apoptosis and an induction of autophagy. On the other hand, NCF1, NFKB, and IL1B were down-regulated in human cells, which may contribute to explain the increase of cellular viability. Second, we evaluated the effects of these NP loaded or not with GSNO on THP-1 cells. The results show that NP Eudragit® were internalized by cells using likely the clathrine and caveoline endocytic pathways. Transcriptome analyses by microarray of THP-1, exposed to either GSNO-loaded or empty NP, have shown a significant dose and time-dependent variation of the expression of genes belonging to the clusters “proliferation”, “cell structure” for the empty NP and “mitochondria” and “metabolic processes” for the loaded ones. These results are consistent with those of cellular assays. Transcriptome analyses of free GSNO allowed to propose a mechanism of non-specific immunity activation against Leishmania in the macrophage. Thus, (i) the cytotoxicity of NP is cellular model dependent and (ii) mechanistic toxicology should be the corner stone for the evaluation of NP harmfulness


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