Impact de la consommation chronique d’éthanol sur l’ischémie cérébrale : aspect clinique et aspect expérimental chez le rat

par Aude Ducroquet

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Didier Leys.

Soutenue le 17-12-2015

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (Lille) (laboratoire) et de Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (laboratoire) .

Le jury était composé de Didier Leys.


  • Résumé

    L’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique est une principale cause de décès et d’handicap en Europe. L’éthanol est une drogue largement consommée et la consommation chronique d’éthanol est un facteur participant à la survenue d’AVC ischémique (Reynolds et al., 2003). La consommation chronique et excessive d’éthanol est associée à un risque accru de mortalité et de morbidité suite à un AVC ischémique (Zhang et al., 2014). Ce facteur aggraverait les lésions ischémiques cérébrales dans les modèles animaux (Zhao et la 2010 ; Lemarchand et al., 2015). Le stress oxydatif et l’excitotoxicité glutamatergique peuvent jouer un rôle important dans l’exacerbation de l’infarctus cérébral après une consommation chronique et excessive d’éthanol (Zhao et la 2010 ; Zhao et la 2011). Le premier objectif de la thèse est de vérifier que la consommation chronique et excessive d’éthanol aggrave les dommages cérébraux ischémiques chez les patients et dans un modèle animal d’ischémie cérébrale. Le deuxième objectif est d'étudier l'inflammation post-ischémique dans le cerveau et dans le foie à court et moyen termes. Des rats mâles Wistar ont été soumis à l'administration chronique d'éthanol (10% ou 35% v/v, 5 ml / kg, deux fois par jour, quatre semaines avant l'opération) ou d’eau (vehicule), suivie d’une occlusion de l'artère cérébrale moyenne (OACM). Nous avons déterminé les effets de l'ingestion d’éthanol sur le volume de l'infarctus, des déficits neurologiques et moteurs, à 24 heures (J1) et à 7 jours (J7) de reperfusion sanguine. Nous avons quantifié le nombre de microglies activées dans l'hémisphère ipsilatéral. Nous avons mesuré le nombre de neutrophiles et les taux d’ARNm d’ICAM-1 et de VCAM-1 dans l'hémisphère ipsilatéral et dans le foie. Nous avons examiné la stéatose et l'état inflammatoire dans le foie des rats non ischémiés, pour évaluer l'état physiologique hépatique dans les 3 groupes à J1 et J7. Nous avons recruté 435 patients ayant eu une ischémie cérébrale supratentorielle dans les 48 heures après l'apparition des symptômes. La consommation excessive et chronique d’éthanol est définie par une prise hebdomadaire ≥300 g d'éthanol et les AVC ischémiques sévères par un score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥6. Le score NIHSS a été évalué dans les 48 heures. Nous avons effectué des mesures des taux de transferrine déficiente en carbohydrates (CDT, biomarqueur de la consommation chronique excessive d'éthanol) et de marqueurs inflammatoires. Être un consommateur excessif et avoir un taux plasmatique élevé de neutrophiles étaient indépendamment associés à des déficits neurologiques plus sévères chez les patients ayant subi un AVC ischémique ou accident ischémique transitoire, dans les 48 heures. La consommation excessive et chronique d'éthanol chez le rat non ischémié a induit une stéatose hépatique et une augmentation d'un état inflammatoire dans le cortex, le striatum et le foie par l'intermédiaire d'augmentation de l'expression de protéines d'adhésion. Toutefois, aucune infiltration des neutrophiles n’a été notée dans le foie ou dans le cerveau. Dans le modèle OACM, la consommation chronique d’éthanol 35 ° aggravait le volume des lésions de l'AVC ischémique et les déficits moteurs, comparativement aux rats non exposés à l’éthanol. L'aggravation des déficits neurologiques et fonctionnels a été expliquée par une augmentation de l'inflammation post-ischémique dans le foie et le cerveau, via l'activation de la microglie, l’infiltration des neutrophiles, et l’expression des protéines d’adhésion leucocytaire à court et moyen termes.

  • Titre traduit

    Impact of the consumption chronicles of ethanol on the intellectual ischaemia : clinical aspect and experimental aspect to the rat


  • Résumé

    Ischaemic stroke is a major cause of disability and death in Europe. Ethanol is a widely consumed drug and chronic ethanol consumption is a participating factor in ischaemic stroke (Reynolds et al., 2003). Chronic and excessive ethanol consumption is associated with an increased risk of mortality and morbidity from ischaemic stroke (Zhang et al., 2014). It may increase consequences of ischaemic brain injury in animals (Zhao et al., 2010, Lemarchand et al., 2015). Oxidative stress and glutamatergic excitotoxicity may play an important role in exacerbating ischaemic damage following chronic consumption of ethanol (Zhao et al., 2010; Zhao et al., 2011). The primary aim of my thesis was to assess whether chronic excessive ethanol consumption has a deleterious effect on ischaemic brain damage both in human and in a rat model. The secondary aim was to study the post-ischaemic inflammation in the brain and in the liver at short and intermediate terms. Wistar male rats were subjected to chronic administration of ethanol (10% or 35% v/v, 5ml/kg, twice per day, 4 weeks prior operation) or water (vehicle), followed by middle cerebral artery occlusion (OACM). The effects of ethanol ingestion on infarct volume, neurologic and motor deficits were determined at 24 hours (J1) and at 7 days (J7) of reperfusion. We quantified the number of activated microglia in the ipsilateral hemisphere and additionally measured the number of neutrophils and levels of ICAM-1 and VCAM-1 mRNA in the ipsilateral hemisphere and liver. Further, we examined the steatosis by comparing oil-red coloration of J1, J7 and non-ischemic rats to assess the physiologic liver status in the 3 groups. Patients with supratentorial cerebral ischaemia were recruited within 48 hours of symptom onset. Heavy drinkers were defined by a weekly consumption of ≥300 g ethanol and severe ischaemic strokes (score≥6 according to the National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). The NIHSS score was evaluated within 48 hours. We performed measurements of carbohydrate-deficient transferrin (CDT, biomarker of chronic excessive ethanol consumption) and inflammatory markers plasmatic levels. Being a heavy drinker and having a higher plasma level of neutrophils were independently associated with a higher baseline severity of the neurological deficit in patients with supratentorial ischemic stroke or transient ischemic attack within 48 hours. Excessive and chronic ethanol consumption in non-ischaemic rats conferred an increased hepatic steatosis and an inflammatory condition in the cortex, the striatum and the liver, observed as increased expression of adhesion proteins. However, neutrophil infiltration was not observed in the liver or in the brain. In the OACM model, chronic consumption of 35% ethanol worsened ischemic stroke lesions and motor deficits, compared to non-ethanol-exposed rats. Neutrophil infiltration and the mRNA levels of VCAM-1 and ICAM-1 are increased in the brain and in the liver of ischaemic rats exposed to 35% ethanol, compared to control ischaemic rats, at J1 and J7. The aggravation of neurologic and functional deficits was associated with increased post-ischaemic inflammation in both the liver and brain, as observed by microglial activation, neutrophil infiltration and leukocyte adhesion at short and intermediate terms.


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  • Détails : 1 vol. (172 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 139-172

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  • Cote : 50.379-2015-69
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