La libération modifiée de principes actifs, développement de deux approches

par Bérangère Dekyndt

Thèse de doctorat en Pharmacie en sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé

Sous la direction de Sébastien Dharancy.

Soutenue le 19-01-2015

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Lille Inflammation Research International Center (Lille) (laboratoire) et de Inflammation: mécanismes et régulation et interactions avec la nutrition et les candidoses (laboratoire) .

Le jury était composé de Sébastien Dharancy.


  • Résumé

    Les thérapeutiques individualisées et ciblées se développent actuellement, les formes galéniques évoluent donc en parallèle pour contrôler la libération des principes actifs (PA) et les conduire au plus proche des sites d’intérêts. Les formes orales solides représentent les formulations galéniques les plus utilisées, faciles d’emploi, indolores et réduisant le risque d’infection. Lors de leur conception, il est aussi possible de moduler la libération du PA.Deux approches sont étudiées dans ce manuscrit, l’une correspond au ciblage de la libération d’un PA vers son site d’action thérapeutique qui est le colon, la seconde consiste à contrôler la libération du PA pour maintenir une concentration constante, minimiser les effets indésirables et les périodes de présence de concentrations sub-thérapeutiques au niveau du site d’action.Première approche :Les traitements des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) peuvent être significativement améliorées par une libération localisée du PA. Une des approches est l’utilisation d’enrobages composés de polysaccharides dégradés par les enzymes sécrétées par la microflore colique. Mais l’absence d’une méthode in vitro reproductible simulant les conditions physiologiques du colon et l’impact potentiel des traitements antibiotiques associées qui pourraient affecter la quantité et la qualité des bactéries présentes et des enzymes sécrétées est un obstacle à sa mise au point. L’objectif de l’étude était d’effectuer un screening de polysaccharides ayant un intérêt dans le développement de nouvelles formulations à libération colique. Après cette sélection, la libération des formulations retenues ont été évaluées par une méthode utilisant des selles de patients atteints de MICI traités ou non par antibiothérapie. Enfin, l’utilisation de mélanges bactériens pour un éventuel remplacement de l’utilisation de selles fraiches a été évaluée.Seconde approche : Les formes orales enrobées présentent un grand potentiel pour la libération contrôlée de PA. Néanmoins, il est difficile d’obtenir une libération à vitesse constante avec ce type de formulation. Ceci est généralement dû au rôle prédominant du transport de masse par diffusion, ce qui entraine, avec le temps, une diminution de la concentration en PA au cœur du système, donc une réduction du gradient de concentration qui est la force motrice de la libération du PA. Ce type de cinétique de libération peut être inapproprié pour un traitement médicamenteux sûr et efficace. Malgré l’importance pratique de ce défi crucial de formulation, étonnamment, peu de stratégies efficaces sont connues. Dans cette étude, une nouvelle approche, basée sur une succession de couches de PA et de polymères (initialement dépourvu de PA) présentant une distribution initiale de PA non homogène, associé à un effet de temps de latence et à une diffusion partielle initiale à travers le noyau de la minigranule. Des variations de type, de quantité, d’épaisseur et de séquence des couches de PA et de polymères ont été testées. Un système assez simple composé de quatre couches (deux couches de PA et deux couches de polymère) permettait d’aboutir à une libération relativement constante durant 8h.

  • Titre traduit

    The modified drug release, development of two approaches


  • Résumé

    Individualized and targeted therapies are currently developed, therefore the dosage forms move in parallel to control the drug release and drive it nearest to interest sites. Solid oral dosage forms are the pharmaceutical formulations the most common, easy to use, painless and reducing the infectious risk. In these formulation designs, it is also possible to adjust the drug release.Two approaches are discussed in this manuscript, the first one targets the drug release to the therapeutic site of action which is the colon, and the second one consists on controlling the drug release to maintain a constant concentration, minimize side effects and periods of presence of sub-therapeutic concentrations at the site of action.The first approach:The treatment of colonic disease like Inflammatory Bowel Diseases (IBD), can be significantly improved via local drug delivery. One approach is to use polysaccharide coatings, which are degraded by enzymes secreted by the colonic microflora. However, the lack of a reliable in vitro test simulating conditions in a living colon and the potential impact of associated antibiotic treatments that could affect the quality and quantity of bacteria and enzymes secreted is an obstacle to its development. The aim of the study was to perform a screening of polysaccharides suitable for the development of new colonic release formulations. After this selection, the drug release of selected formulations were evaluated by a method using the stools of IBD patients treated or not with antibiotics. Finally, the use of bacterial mixtures substituting fresh fecal samples has been evaluated.The second approach: Coated pellets offer a great potential for controlling drug delivery systems. However, constant drug release rates are difficult to achieve with this type of dosage forms if the drug is freely water-soluble. This is because diffusional mass transport generally plays a major role and with time the drug concentration within the system decreases, resulting in decreased concentration gradients, which are the driving forces for drug release. This type of release kinetics might be inappropriate for an efficient and safe drug treatment. Despite the great practical importance of this potentially crucial formulation challenge, surprisingly little is yet known about efficient formulations. In this study, a novel approach is presented based on sequential layers of drug and polymer (initially free of drug) to provide a non-homogeneous initial drug distribution, combined with lag-time effects and partial initial drug diffusion towards the pellet’s core. By changing the type, number, thickness and sequence of the drug and polymer layers, a rather simple 4 layers system (2 drug and 2 polymer layers) allowed an about constant drug release during 8 h.


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  • Détails : 1 vol. (278 f.)
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  • Cote : 50.379-2015-5
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