Numerical study of the physical factors responsible for the ability to vitrify / crystallize of model materials of pharmaceutical interest

par Joseph Gerges

Thèse de doctorat en Sciences des matériaux

Sous la direction de Frédéric Affouard.

  • Titre traduit

    Étude numérique des facteurs physiques responsables de la capacité à vitrifier/recristalliser des matériaux modèles d’intérêt pharmaceutique


  • Résumé

    La cristallisation se décompose en deux étapes principales de nucléation et de croissance au cours desquelles les mêmes ingrédients physiques apparaissent: i) la mobilité moléculaire, ii) la différence d’énergie libre de Gibbs entre l’état liquide et cristallin et iii) l’énergie libre d’interface entre le liquide et le cristal. La connaissance de ces paramètres couplée à l’utilisation d’approches théoriques comme la théorie classique de la nucléation et certains modèles de croissance (continue, 2d, dislocation vis) peut fournir a priori une estimation de la facilité d’un matériau à cristalliser ou pas. La détermination expérimentale de l’énergie libre d’interface représente un vrai défi. La modélisation moléculaire offre une alternative intéressante pour pallier cette difficulté. Au cours de ce travail, à l’aide de simulations de dynamique moléculaire nous avons déterminé les principaux paramètres impliqués dans la nucléation et la croissance de différents matériaux: des systèmes atomiques modèles de type Lennard-Jones et des systèmes moléculaires d’intérêt pharmaceutique. Ces investigations nous ont permis d’analyser les tendances à la cristallisation de ces matériaux et notamment de souligner le rôle fondamental de l’énergie libre d’interface. Dans le cas des matériaux pharmaceutiques, les valeurs de l'énergie libre d’interface à la température de fusion ont été déterminées pour la première fois. Le recouvrement des zones de nucléation et de croissance qui sont particulièrement bien reproduites a été étudié. Cette analyse permet de comprendre l’origine qui était jusqu’à présent mal comprise de la cristallisation préférentielle de certains polymorphes métastables.


  • Résumé

    The crystallization occurs in general in two steps of nucleation and growth during which the same fundamental factors appear: i) the molecular mobility, ii) the difference in the Gibbs free energy between the liquid and the crystalline states and iii) the interfacial free energy between the liquid and the solid. The knowledge of these parameters coupled with theoretical approaches like the classical nucleation theory and some growth models (normal, 2d, screw dislocation) can provide an estimation of the ability of a material to crystallize or not. The experimental determination of the interfacial free energy presents a real challenge. Molecular modeling offers a very interesting alternative to overcome this challenge. In this work, by means of molecular dynamic simulations, we determined the main factors involved in the nucleation and the growth of different materials: model Lennard-Jones atomic systems and molecular systems having a pharmaceutical interest. Those investigations enabled us to analyze the crystallization tendency of these materials and especially emphasis the role of the crystal-liquid interfacial free energy. In the case of the pharmaceutical materials, the values of the crystal−liquid interfacial free energy at the melting temperature have been determined for the first time. The overlap of the nucleation and growth zones, which are accurately reproduced, was studied. This analyze allowed to clarify the preferential crystallization of certain metastable polymorphs.


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