Conception et développement de nouveaux ligands des transporteurs ABCG2 et MRP1 dans le cadre de la résistance à de multiples drogues anticancéreuses.

par Florine Lecerf - Schmidt

Thèse de doctorat en Chimie Biologie

Soutenue le 23-10-2015

à Grenoble Alpes en cotutelle avec l'Université de Genève , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Département de pharmacochimie moléculaire (Grenoble) (laboratoire) et de Département de pharmacochimie moléculaire (laboratoire) .

Le président du jury était Olivier Renaudet.

Le jury était composé de Pierre-Alain Carrupt, Alessandra Nurisso, Basile Peres, Hélène Baubichon-Cortay.

Les rapporteurs étaient Patricia Melnyk, Michel Vidal.


  • Résumé

    La résistance à de multiples drogues anticancéreuses (Multidrug Resistance ou MDR) est actuellement un problème majeur dans le cas de nombreuses chimiothérapies. Parmi les mécanismes à l'origine de la MDR, la surexpression de protéines membranaires de type ABC est le plus étudié. Les deux protéines ABCG2 et MRP1 sont parmi les protéines membranaires impliquées. Ces transporteurs sont capables d'induire un efflux massif des agents anticancéreux hors des cellules cancéreuses, réduisant ainsi leur concentration intracellulaire et donc leur efficacité thérapeutique. Afin de contrecarrer cette chimiorésistance, notre objectif s'est concentré sur le développement de nouveaux modulateurs d'ABCG2 et de MRP1. Dans ce cadre, de nouveaux inhibiteurs d'ABCG2, dérivés de chromones, ont été conçus afin de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses aux agents anticancéreux. De plus, la modélisation de modèles pharmacophores nous a permis d'obtenir de nouvelles informations quant aux interactions ABCG2-ligands. Les nouveaux modulateurs de MRP1, dérivés de flavonoïdes, sont capables quant à eux d'induire un efflux massif de glutathion cellulaire via MRP1, sans être transportés eux même, entraînant l'apoptose sélective des cellules cancéreuses surexprimant le transporteur.

  • Titre traduit

    Design and development of new ligands of ABCG2 and MRP1 transporters targeting the Multidrug Resistance (MDR).


  • Résumé

    Resistance to chemotherapeutic agents (Multidrug Resistance or MDR) is a major hurdle for anticancer chemotherapy. Among different mechanisms involved in MDR, the overexpression of membrane proteins belonging to ABC family is the most relevant one. Among such proteins, ABCG2 and MRP1 are considered to play an important role. These transporters are able to induce a massive efflux of anticancer agents out of the cancer cells, reducing their intracellular concentration and their therapeutic potency. In order to overcome this resistance, novel modulators of ABCG2 and MRP1 were designed, synthetized and tested biologically. In this context, new derivatives of chromones as inhibitors of ABCG2 were developed in order to restore sensitivity of cancer cells to chemotherapeutic agents. In addition, molecular modelling of new pharmacophores allowed us to gather new data exploring ABCG2-ligand interactions. New modulators of MRP1, derivatives of flavonoids, are able to induce a massive efflux of intracellular glutathione that is mediated by the protein, without being transported and causing selective apoptosis of cancer cells overexpressing MRP1.


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