Perspectives de biocapteurs nanoélectronique avec spectroscopie d'impédance à haute fréquence

par Federico Pittino

Thèse de doctorat en Nanoélectronique et nanotechnologie

Sous la direction de Thomas Ernst et de Luca Selmi.

Le président du jury était Paolo Gardonio.

Les rapporteurs étaient Muhammad Ashraful Alam, Clemens Heitzinger, Danilo De Marchi.


  • Résumé

    Au cours des dernières années, la possibilité de combiner la nanoélectronique et les biocapteurs a ouvert un champ très large et prometteur de la recherche, qui a le potentiel de révolutionner la biologie analytique et pour permettre le diagnostic envahissants et la médecine personnalisée. Plates-formes intégrées de biocapteurs nanoélectroniques peuvent fournir une compensation et l'étalonnage du matériel et des logiciels, une sensibilité améliorée en raison des très petites dimensions, parallélisme élevé, le coût remarquable et la réduction de la taille et les vastes marchés nécessaires à l'industrie des semi-conducteurs. Comme dans le cas de tous les capteurs intégrés nanoélectroniques, la conception fiable et abordable est possible que si des modèles précis sont disponibles pour élucider et quantitativement prédisent le processus de transduction du signal. Cependant, malgré les nombreux efforts, calibré modèles analytiques et numériques pour décrire avec précision la réponse du biocapteur sont encore souvent défaut. Animé par la volonté de combler cette lacune, dans ce travail, nous développons des modèles analytiques compacts et des outils complexes de simulation numérique pour l'étude de la chaîne de transduction dans des biocapteurs nanoélectroniques impédimétriques. En particulier, les ENBIOS simulateur 3D, entièrement développées et validées au cours de cette thèse, est un outil polyvalent qui peut être facilement étendu pour inclure de nouveaux effets physiques ou des descriptions plus sophistiqués d'électrolytes et analytes couplés à des dispositifs semi-conducteurs. Les modèles soulignent l'existence de deux fréquences de coupure pertinentes régissant le biocapteur réponse impédimétriques, ils révèlent les dépendances de la réponse du biocapteur à l'analyte et des conditions environnementales et ils révèlent la présence de signatures bien définis dans le signal d'impédance. Les outils analytiques et numériques sont soigneusement vérifiées et ensuite utilisés pour examiner plusieurs études de cas. La première que nous considérons est un réseau de impédimétriques nanoélectrode biocapteur. En collaboration avec l'Université de Twente, nous étudions sa réponse aux micro-particules conductrices et diélectriques dans des conditions expérimentales bien contrôlées. Nous montrons que les résultats de simulation sont en très bon accord avec les mesures et nous donnent un aperçu des conditions optimales de détection. En étudiant la réponse du biocapteur à de petites particules, comme des protéines, des virus ou de l'ADN, nous confirmons ensuite par simulation les avantages de la spectroscopie d'impédance à haute fréquence, en particulier la capacité des signaux de courant alternatif à une fréquence au-dessus de relaxation diélectrique de la fréquence de coupure de l'électrolyte pour surmonter la Debye criblage et de sonder le volume de l'électrolyte avec une sensibilité presque indépendante de la position et de la charge des particules et de concentration en sel. Dans un deuxième exemple notable nous considérons le cas d'une Silicon Nanowire (SiNW) biocapteur. Nous effectuons les mesures et simulations sur SiNWs dans le régime AC en collaboration avec le CEA / LETI et laboratoires de l'EPFL / CLSE. Nous démontrons le fonctionnement de SiNWs AC en particulier pour les applications de détection pH. Nous confirmons enfin avantage potentiel d'un biocapteur SiNW travailler à haute fréquence, afin d'augmenter la réponse à l'égard de l'opération DC.

  • Titre traduit

    Prospects of nanoelectronic biosensing with high-frequency impedance spectroscopy


  • Résumé

    In recent years the possibility to combine nanoelectronics and biosensing has opened a very broad and promising field of research, which holds the potential to revolutionize analytical biology and to enable pervasive diagnostics and personalized medicine. Integrated nanoelectronic biosensor platforms can provide compensation and calibration hardware and software, improved sensitivity due to the very small dimensions, high parallelism, remarkable cost and size reduction and the vast markets needed by the semiconductor industry. As in the case of all integrated nanoelectronic sensors, reliable and affordable design is possible only if accurate models are available to elucidate and quantitatively predict the signal transduction process. However, despite the numerous efforts, calibrated analytical and numerical models to accurately describe the biosensor response are often still lacking. Animated by the will to bridge this gap, in this work we develop compact analytical models and complex numerical simulation tools for the study of the transduction chain in impedimetric nanoelectronic biosensors. In particular, the 3D simulator ENBIOS, entirely developed and validated during this thesis, is a general-purpose tool that can be easily expanded to include new physical effects or more sophisticated descriptions of electrolytes and analytes coupled to semiconductor devices. The models point out the existence of two relevant cut-off frequencies governing the biosensor impedimetric response, they reveal the dependencies of biosensor response to the analyte and environmental conditions and they disclose the existence of well-defined signatures in the impedance signal. The analytical and numerical tools are carefully verified and then used to examine several case studies. The first one we consider is an impedimetric nanoelectrode array biosensor. In collaboration with Twente University, we study its response to conductive and dielectric micro-particles under well controlled experimental conditions. We show that the simulation results are in very good agreement with the measurements and we provide insight on optimum detection conditions. By studying the biosensor response to small particles, like proteins, viruses or DNA, we then confirm by simulation the advantages of high frequency impedance spectroscopy, in particular the ability of AC signals at frequency above electrolyte's dielectric relaxation cut-off frequency to overcome the Debye screening and to probe the electrolyte volume with sensitivity almost independent of the particle position and charge and of salt concentration. As a second notable example we consider the case of a Silicon Nanowire (SiNW) biosensor. We perform measurements and simulations on SiNWs in AC regime in collaboration with the CEA/LETI and EPFL/CLSE laboratories. We demonstrate the operation of SiNWs in AC in particular for pH sensing applications. We finally confirm potential advantage of a SiNW biosensor working at high frequency, in order to increase the response with respect to the DC operation.


  • Résumé

    Negli ultimi anni la possibilità di combinare nanoelettronica e biosensoristica ha apertoun campo di ricerca molto vasto e promettente, che ha il potenziale di rivoluzionare labiologia analitica e di consentire diagnostica pervasiva e medicina personalizzata. Lepiattaforme di biosensori nanoelettronici integrati sono potenzialmente in grado di fornirecompensazioni e calibrazioni hardware, firmware programmabili, una maggiore sensibilitàa causa delle ridotte dimensioni, elevato parallelismo, riduzione notevole dei costi e delledimensioni e i vasti mercati necessari per il settore dei semiconduttori. Come nel casodi tutti i sensori nanoelettronici integrati, un progetto affidabile e conveniente è possibilesolo se sono disponibili modelli accurati per comprendere e prevedere quantitativamente ilprocesso di trasduzione del segnale. Tuttavia, con l’eccezione di alcuni pionieristici sforzi,mancano ancora spesso modelli analitici e numerici calibrati per descrivere accuratamentela risposta della maggior parte dei concept di biosensori.Animati dalla volontà di colmare questa lacuna, in questo lavoro sviluppiamo modellianalitici compatti e complessi strumenti di simulazione numerica per lo studio della catenadi trasduzione in biosensori nanoelettronici impedimetrici. In particolare, il simulatore3D ENBIOS, interamente sviluppato e convalidato durante questa tesi, è uno strumentogenerale che può essere facilmente ampliato per includere nuovi effetti fisici o descrizionipiù sofisticate di elettroliti e analiti accoppiati ai dispositivi a semiconduttore. I modellirilevano l’esistenza di due frequenze di taglio rilevanti che regolano la risposta impedimet-rica del biosensore, rivelano le dipendenze della risposta del biosensore all’analita e allecondizioni ambientali e l’esistenza di firme ben definite nel segnale di impedenza.Gli strumenti analitici e numerici sono attentamente verificati e poi utilizzati per esam-inare diversi casi di studio. Il primo che consideriamo è un biosensore impedimetrico amatrice di nanoelettrodi. In collaborazione con l’Università di Twente, studiamo la suarisposta a micro-particelle conduttive e dielettriche in condizioni sperimentali ben con-trollate. I risultati della simulazione sono in ottimo accordo con le misure e ci fornisconoinformazioni sulle condizioni di rilevamento ottimali. Studiando la risposta del biosensorea piccole particelle, come proteine, virus o DNA, confermiamo quindi tramite simulazionii vantaggi della spettroscopia di impedenza ad alta frequenza, in particolare la capacitàdei segnali in AC a frequenza superiore alla frequenza di taglio di rilassamento dielettricodell’elettrolita di superare lo screening di Debye e di sondare il volume dell’elettrolita conuna sensibilità quasi indipendente da posizione e carica della particella e dalla concen-trazione salina.Come secondo esempio notevole consideriamo il caso di un biosensore a Nanofilo diSilicio (SiNW). Eseguiamo misure e simulazioni su SiNWs in regime AC in collaborazionecon i laboratori CEA / LETI ed EPFL / CLSE. Dimostriamo il funzionamento dei SiNWsin AC, in particolare per applicazioni di misura del pH. Infine, confermiamo i vantaggipotenziali di un biosensore a SiNW operante in alta frequenza, al fine di aumentarel’intensità della risposta rispetto al caso di funzionamento in DC.

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