Développement d'interfaces micro/nano pour la capture d'espèces biologiques in vivo

par Matthieu Dreyfus

Thèse de doctorat en Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement

Sous la direction de François Berger.

Soutenue le 17-12-2015

à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec CLINATEC (laboratoire) , Direction des Recherches Technologiques/Laboratoire d'Electronique et des Technologies de l'Information (laboratoire) et de Clinatec - Centre de recherche biomédicale Edmond J.Safra (laboratoire) .

Le président du jury était Emmanuel Gay.

Le jury était composé de François Berger.

Les rapporteurs étaient Emmanuel Garcion, Bertrand Devaux.


  • Résumé

    Un grand nombre de pathologies cérébrales demeurent aujourd’hui incomprises par manque d’accès à l’information biologique contenue dans le tissu. L’anatomie complexe du système nerveux central et la distribution des grandes fonctions cognitives en réseaux d’aires fonctionnelles rend difficile la cartographie et la compréhension fine des mécanismes associés à la pathologie. Accéder au cerveau et se rendre capable d’y prélever du tissu sans dommages constitue donc un enjeu majeur. Ceci est d’autant plus vrai que, dans les populations occidentales, les cancers et les maladies neurodégénratives voient leurs incidences croître de manière quasi exponentielle, faisant d’elles un défi majeur en terme de santé publique dans les décennies qui viennent.Les travaux du laboratoire ont permis le développement d’un outil chirurgical innovant, basé sur l’utilisation de puces en silicium, pour autoriser le prélèvement de micro fragments de tissus dans le cerveau, de manière atraumatique. Ce concept d’ « empreinte » biologique sur silicium est en cours de validation chez l’Homme dans un essai clinique dédié à l’analyse des tumeurs. Cependant, plusieurs défis techniques restaient à solder pour préparer la voie à des versions ultérieures de ce dispositif. Ainsi, ce travail de thèse a permis de préparer une nouvelle stratégie matériau pour aborder non plus seulement les tumeurs cérébrales mais également les territoires profonds, ultra fonctionnels, impliqués dans les maladies d’Alzheimer ou de Parkinson, voire des pathologies d’autres organes (foie, poumon, prostate…). Un procédé de fabrication de silicium poreux a été entièrement validé en salle blanche, et nous avons testé l’ensemble de la cellule au gros animal, préparant un usage règlementaire chez l’Homme.Par ailleurs, dans l’idée d’améliorer la précision du geste chirurgical, nous avons pu évaluer la faisabilité d’associer notre concept avec un système de détection de fluorescence de type micro endoscopie confocale fibrée. Ce travail a permis de mettre en évidence un fort potentiel applicatif né du couplage, ayant été reconnu par le dépôt d’un brevet. De nombreux défis techniques restent sur la voie pour parvenir à un protoype robuste de « dispositif d’empreinte optiquement guidé dans le cerveau », mais nous parvenons à établir la faisabilité et à spécifier le cahier des charges pour un dispositif futur.En conclusion, nous avons pu, au travers de ce travail, préparer la voie pour un élargissement considérable du concept princeps, en intégrant dès les phases amont toutes les contraintes règlementaires pour viser un transfert rapide de ces développements au lit du malade.

  • Titre traduit

    Development of micro/nano interfaces strategies for in vivo sampling of biological species


  • Résumé

    Brain diseases today remain poorly understood due to the lack of access to the biological information contained in tissues. As cognitive functions are largely distributed in multiple functionnal areas in the brain, even as the CNS anatomy is complex, mapping and understanding of the molecular processes associated to diseases remain a challenging domain. Getting access to the brain and being able to sample tissues without any damages is a major stake. This is gaining in interest given the fact that neurodegenerative diseases and cancers are exponentially occuring in occidental population, thus becoming a public health problem.Our lab has recently developed, patented and validated an innovative surgical device allowing atraumatic tissue microfragments bioharvesting in the deep brain thanks to the use of silicon chips. This new concept, refered to as "tissue imprints", is under evaluation in a clinical trial dedicated to brain tumors investigation. Nevertheless, some technical and technological bets were to solve for extending that approach in next generations of that device. Thus, this PhD thesis has allowed the development of a new strategy regarding the material, paving the way to a use not only restricted to brain tumours but also for targeting highly functionnal, deep brain nuclei implied in neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease) and even other organs.A porous silicon fabrication process in clean rooms has arised and was fully validated from cell culture to big animals, preparing a clinical transfer of that approach. Additionnaly, in order to increase the accuracy of the surgical procedure, we evaluated the feasibility to couple the device with a fluorescence detection system. This work has highlighted the strong applicative potential of such a device coming from the coupling of both optical detection and molecular harvesting. Fully integrated prototype development will require some adjustments but we now are able to demonstrate that our approach is operationnal and we now can specify all the requirements.As a conclusion, this work constitutes a solid base for a large extension of our primary concept with the overall integration of all the prerequisites for a clinical transfer at patients' bedside.


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