Isolation and identification of cyclic polyketides from endiandra kingiana gamble (lauraceae), as bcl-xl/bak and mcl-1/bid dual inhibitors, and approaches toward the synthesis of kingianins

par Mohamad Nurul Azmi Mohamad Taib

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Yvan Six, Khalijah Awang et de Marc Litaudon.

Soutenue en 2015

à Palaiseau, Ecole polytechnique .

  • Titre traduit

    Identification et Étude des Propriétés Modulatrices de l'Interaction des Protéines Anti-apoptotiques Bcl-xL/Bak et Mcl-1/Bid de Polycétides Cycliques Isolés d'Endiandra Kingiana Gamble (Lauraceae); approche vers la synthèse totale des kingianines


  • Résumé

    Un criblage biologique préliminaire a montré que l'extrait des écorces d'Endiandrakingianapossédait une forte affinité pour la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, motivant ainsi la réalisationd’une étude chimique complète. Deux groupes de composés ont été isolés et caractérisés: d’une part, huit nouveaux dérivés de l'acide endiandrique (les acides kingianiques A à H [120−127]) et d’autre part, trois nouvelleskingianines (les kingianines O à Q [128−130]). Le potentiel inhibiteur des nouvelles molécules vis-à-vis des interactionsBcl-xL/Bak et Mcl-1/Bida ensuite été évalué, ainsi que leurs propriétés cytotoxiques sur diverses lignées cellulaires tumorales humaines. La seconde partie du manuscrit présente une approche vers la synthèse totale des kingianines et de composés analogues. Le squelette pentacyclique des produits naturels résulte formellement d’une réaction de Diels-Alder entre deux unités bicyclo[4. 2. 0]octadiène, elles-mêmes issues d’une cascade d’électrocyclisation de tétraènes entièrement conjugués. Une stratégie de construction directe de motifs bicyclo[4. 2. 0]octadiènespar une cycloaddition [2+2] entre des cycloalcènes et des cétènes convenablement choisisdoit assurer l’obtention des molécules cibles avec de bons rendements globaux. Au total, cinq approches ont été implémentées. Elles débutent par la cycloaddition [2+2] entre des cyclohexadiènes et des cétènes fonctionnalisés et se poursuivent par la fonctionnalisation des positions C7 et C8 en contrôlant la configuration relative de ces centres. Les résultats obtenus ont conduit à identifier les composés 280 et 311 comme des intermédiaires clefs à même d’être convertis en diènes ou en diénophiles, pouvant alors être engagés dans des cycloadditions de Diels-Alder pour accéder à la structure pentacyclique des kingianines.


  • Résumé

    The preliminary screening showed that the bark of Endiandra kingiana Gamble exhibited potency as a modulating agent between Bcl-xL and Bak, which prompted its chemical investigation. Two groups of compounds were isolated and characterized; the endiandric acid series and the kingianin series. Eight new endiandric acid analogues (kingianic acids A-H [120-127]) and three new kingianin analogues (kingianin O-Q [128-130]) were isolated and structurally elucidated. The isolated compounds were evaluated for two bioassays; Bcl-xL/Bak and Mcl-1/Bid of binding affinities and cytotoxic effects against various human tumour cells. The second part describes the progression towards the total synthesis of kingianin analogues. The pentacyclic kingianin skeleton was formed by Diels-Alder reaction between two monomers having a bicyclo[4. 2. 0]octadiene backbone formed by a stereospecific electrocyclization of polyenes. The research was focusing on construction of bicyclo[4. 2. 0]octadiene monomer using [2+2] ketene cycloaddition approach at the early stage of the synthesis. One of the main advantages of such a strategy is the rapid assembly of the carbon skeleton of kingianins, thus maximizing the chances for good overall yields of the final products. So far, an efficient synthesis of the bicyclo[4. 2. 0]octene backbone was successfully achieved. Five approaches to synthesize this backbone starting from [2+2] cycloaddition of the cyclohexadienes to functionalized ketenes followed by functionalization of substituent at C-7 and C-8 positions with the correct relative configuration were described. From these approaches, compounds 280 and 311 were identified as the key intermediates. This key step of the synthesis provided an access to the kingianins skeleton.

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Informations

  • Détails : 7 vol. (450 p.)
  • Annexes : Bibliographie : 304 réf.

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