Impact de l'inflammation sur les altérations métaboliques associées à l'obésité : dialogues entre le tissu adipeux et l'intestin

par Maria Pini

Thèse de doctorat en Systèmes intégrés, environnement et biodiversité

Sous la direction de Sophie Thenet.

Soutenue le 23-06-2015

à Paris, EPHE , dans le cadre de École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris) , en partenariat avec Centre de Recherche des Cordeliers (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Bernard Lacour.

Le jury était composé de Sophie Thenet, Bernard Lacour, Jocelyne Magre, Jean-Philippe Bastard, Michèle Guerre-Millo, Helen M. Roche.

Les rapporteurs étaient Jocelyne Magre, Jean-Philippe Bastard.


  • Résumé

    Le tissu adipeux blanc (TA) joue un rôle central dans la physiopathologie de l'obésité et la résistance à l'insuline. Durant ma thèse, j’ai étudié la réponse cellulaire et moléculaire du TA au stress métabolique induit chez la souris par l'administration d'un isomère de l'acide linoléique (CLA). Nous avons utilisé l’isomère trans10,cis12 de l'acide linoléique (t10,c12-CLA) pour promouvoir un syndrome lipoatrophique chez la souris C57BL/6J. La dynamique de cette réponse a été explorée dans le TA, l'intestin et au niveau systémique, sur deux périodes consécutives de 7 jours d’administration de t10,c12-CLA puis d’interruption du traitement. Nos résultats montrent que t10,c12-CLA induit une dérégulation des gènes métaboliques et un dépôt de matrice extracellulaire (ECM) dans le TA. Le profil immunologique est perturbé, avec l'accumulation de macrophages M2 anti-inflammatoires. Ces altérations métaboliques, immunitaires et structurelles sont inversées, mais pas toujours normalisées, après 7 jours de récupération. La réversibilité des modifications observées dans le TA indique que cette réponse est plus adaptative que pathologique. Cependant, les altérations induites par t10, c12-CLA dans le TA sont temporellement liées à l'hyperinsulinémie, ce qui renforce l’idée que l'intégrité du TA est cruciale pour l'homéostasie glucidique. Bien qu’aucune réponse immunitaire n’ait été observée dans l'intestin, l’expression des gènes codant pour des protéines de jonctions serrées (claudine et occludine) est diminuée. Une partie des effets de t10,c12-CLA pourrait être relayée par l’augmentation de la perméabilité intestinale. Cette étude montre que, en réponse à un stress nutritionnel de courte durée, le TA regagne rapidement son homéostasie. Lorsque la contrainte est plus chronique, comme dans l'obésité, la plupart des interventions ne parviennent pas à inverser l'état dysfonctionnel du TA. Le grand défi dans les années à venir reste de trouver des stratégies thérapeutiques à long terme dans les maladies métaboliques.

  • Titre traduit

    Impact of inflammation on the metabolic changes associated with obesity : dialogues between adipose tissue and the intestine


  • Résumé

    White adipose tissue (WAT) plays a central role in the physiopathology of obesity and insulin resistance. During my PhD, I studied the cellular and molecular response of WAT to metabolic stress induced in mice by the administration of an isomer of linoleic acid (CLA). We used trans10,cis12 isomer of linoleic acid (t10,c12-CLA) as a tool to promote a lipoatrophic syndrome in C57BL/6J lean female mice. The short-term dynamics of this response was explored in WAT, gut and at systemic level, over two consecutive 7-day periods of t10,c12-CLA administration and withdrawal. Our results show that t10,C12-CLA-induced alterations in WAT included metabolic gene deregulation and extracellular matrix deposition. The immunological profile of WAT was markedly disturbed, with anti-inflammatory M2-polarized macrophage accumulation. Metabolic, immune and structural alteration were fully revered, but not always normalized after 7 days without treatment. The reversibility of WAT alterations indicates a more adaptive than pathological response to t10,C12-CLA. However, t10,c12-CLA-induced WAT deregulation is temporally linked to hyperinsulinemia supporting the primacy of WAT integrity for glucose homeostasis. No immune alteration was observed in response to t10,C12-CLA in the gut, where genes encoding tight junction proteins (claudin and occludin) were down regulated. Thus, part of the effects of t10,c12-CLA could be mediated by increased intestinal permeability. This study shows that in response to an acute nutritional stressor, WAT and glucose homeostasis could be rapidly regained. When the stress is more chronic, as in obesity, most of the interventions fail to reverse WAT dysfunctional state, underlining the big challenge in the years ahead of finding long-term therapeutic strategies in metabolic diseases.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 23-06-2020

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