Design, Synthesis and Characterization of Ferrous Complexes Displaying Electroneutrality

par Jinping Wang

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jens Hasserodt et de Fan Yang.

Soutenue le 30-04-2015

à Lyon, École normale supérieure en cotutelle avec l'East China Normal University (Shanghai) , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie (UMR 5182) (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre Audebert.

Le jury était composé de Jens Hasserodt, Fan Yang, Pierre Audebert, Xiaobing Zhang, Wanbin Zhang.

Les rapporteurs étaient Pierre Audebert, Xiaobing Zhang.

  • Titre traduit

    Conception, synthèse et caractérisations de complexes ferreux électroneutres


  • Résumé

    Le magnétisme est une propriété physique et intrinsèque de la matière, les matériaux paramagnétiques peut être utilisé pour la recherche chimique et biologique. Le changement du magnétisme d'une molécule qui peut être détectée par RMN ou ESR IRM représente un changement des conditions environnementales causées par certains analytes. Ainsi, elle est une alternative de méthodes typiques basées sur les propriétés optiques et elle attire les grands intérêts pour la recherche. La première partie introduit le magnétisme de la matière et l'IRM comme un outil indispensable dans le diagnostic modernes grâce à leur information claire et précise et les avantages de toxicité faible et de haute résolution spatiale. Le principe d'IRM et les facteurs influençant le temps de relaxation des protons de l'eau ont également été expliquées, suivie par l'élaboration de stratégies pour concevoir des sondes IRM puis la présentation des avantages de fer (II) et TACN qui a conduit à l'introduction de l'oeuvre précédente dans notre groupe. Ensuite, les avantages de la faible osmolarité et le dédouanement rapide de CAs électroneutre d'IRM rapporté dans les littératures ont été présentés alors le projet de doctorat a été proposé. La deuxième partie introduit deux stratégies pour atteindre l'électroneutralité selon les valeurs de pKa de l'acide pyridylcarboxylique et pyrimidinedione, qui a été suivie par le design, la synthèse et les études sur les propriétés basique de complexes cibles. Le TACN macrocyclique a été synthétisé à grande échelle qui nécessite beaucoup des compétences expérimentales, puis l'TACN monoalkylé a été préparé en une excellente pureté grâce aux méthodes explorées pour former leurs chlorhydrates. Quatre groupes (COOBn, COOEt, CONH2, CON(Me)(OMe)) pour fournir l'acide carboxylique sur le cycle pyridine et trois voies (deux alkylations et une amination réductrice) pour sa combinaison avec TACN sont essayés. Les ligands portant les groupes ester d'éthyle sont obtenus qui ont été ensuite hydrolysé dans des conditions acides pour la complexation avec le fer (II), et les complexes obtenus ont été caractérisées par HRMS et celui-ci avec bas spin a ses 1H RMN et diffraction des rayons X. Tous deux ont été utilisé pour la mesure de leurs propriétés telles que relaxivités, moment magnétique, UV-vis absorptions, pH titration, la cytotoxicité, et voltammogramme cyclique. Les résultats ont montré qu'ils ont leurs propres relaxivités raisonnables, relativement faible cytotoxicité et une grande stabilité dans les milieux physiologiques, ce qui implique leur application potentielle dans le design de sondes d'IRM. Les complexes de type N6 et N5O1 portant quatre groupes méthoxyles basés sur la pyrimidine sont synthétisés et celui de type N6 a montré l'état de haut spin selon son analyse DRX. La déprotection du ligand N6 a réussi après de nombreuses méthodes essayées, mais la condition doit être contrôlée strictement et sa complexation est suggéré dans la présence d'un base pour améliorer la solubilité du ligand dans du MeOH, EtOH et de l'acétonitrile. La troisième partie est la section expérimentale qui décrit toutes les conditions et les résultats des réactions réussies, et la synthèse des intermédiaires de certaines stratégies efficaces. En conclusion, deux complexes électroneutres, ferreux et binaires à base d'acide pyridylcarboxylique ont été synthétisés et caractérisés. A notre connaissance, c'est le premier exemple d'un complexe ferreux avec bas spin en version eletroneutre. Leurs propriétés ouvrent une voie prometteuse pour le design de sondes d'IRM basés sur eux. Le totalement nouveaux N6 complex protégé par quatre méthyle basé sur pyrimidinedione a été synthétisé et il est intéressant d'étudier le magnétisme de sa forme déprotégée par rapport à sa propriété haut-spin. À l'heure actuelle une meilleure méthode de déprotection et de complexation est à l'étude.


  • Résumé

    Magnetism is an intrinsic physical property of matter, the paramagnetic materials can be used for chemical and biological research. The magnetism change of a molecule which can be detected by NMR, MRI or ESR stands for a change of environmental conditions caused by some analytes. Thus it is an alternative readout besides the typical methods based on optical properties and it attracts our great interest for research. The first part introduced the magnetism of matter and MRI as an indispensable tool in modern diagnostics due to their accurate and specific information and moreover the advantages of low toxicity and high spatial resolution. The MRI principle and the influencing factors of relaxation time of water protons were also explained, followed by the elaboration of strategies to design MRI probes then the presentation of advantages of iron(II) and TACN which led to the introduction of the previous work in our group. Afterwards the advantages of the low osmolarity and fast clearance of electroneutral MRI CAs reported in the literatures were presented then the PhD project was proposed. The second part introduced two strategies to achieve electroneutrality according to pKa values of pyridylcarboxylic acid and pyrimidinediol, which was followed by design, synthesis and studies on basic properties of the target complexes. The macrocycle TACN was synthesized in large scale which requires much experimental skills, then the monoalkylated TACN was prepared in excellent purity due to the explored methods to form their hydrochlorides. Four groups (COOBn, COOEt, CONH2, CON(Me)(OMe)) for providing carboxyl group on the pyridine ring and three ways (two alkylations and one reductive amination) for its combination with TACN were tried. The ligands bearing the ethyl ester groups were successfully obtained, which were subsequently hydrolyzed under acidic condition for complexation with iron(II) salt, and the obtained complexes were characterized by HRMS and the low-spin one has its 1H NMR and X-Ray Diffraction. Then both of two complexes were used for measurements of their properties such as relaxivities, magnetic moment, UV-vis absorptions, pH titration, cytotoxicity, and cyclic voltammogram. The results showed that they have their own reasonable relaxivities, relatively low cytotoxicity and high stability in physiological media, which implies their potential application in design of MRI probes. The N6 and N5O1 type complexes bearing four methoxyl groups based on pyrimidine were also successfully synthesized and the former showed high-spin state by its XRD analysis. The deprotection of the N6 ligand was successful after many methods were tried, but the condition should be controlled strictly and its complexation in the presence of some base is suggested for improving the solubility of the ligand in MeOH, EtOH and acetonitrile. The third part is the experimental section which described all the conditions and results of the successful reactions, and synthesis of the intermediates of some unsuccessful strategies. In conclusion, the high-spin and low-spin, electroneutral, ferrous and binary complexes based on pyridylcarboxylic acid have been synthesized and characterized. To our knowledge, this is the first instance of an eletroneutral version of a low-spin ferrous complex. Their properties pave a promising way for designing MRI probes based on them. The totally novel N6 type complex bearing four methyl groups based on pyrimidinediol has been synthesized and it is worth studying magnetism of the deprotected form compared to its high-spin property. At present a better method of deprotection and complexation is being explored.


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