Investigation of mechanochemical synthesis of condensed 1,4-diazines and pharmaceutically attractive hydrazones

par Paulo Filho Marques de Oliveira

Thèse de doctorat en Génie des Procédés et de l'Environnement

Sous la direction de Michel Baron et de Michel Baltas.

Soutenue le 30-10-2015

à l'Ecole nationale des Mines d'Albi-Carmaux , dans le cadre de École Doctorale Mécanique, Énergétique, Génie civil et Procédés (Toulouse) , en partenariat avec Centre de recherche d'Albi en génie des procédés des solides divisés, de l'énergie et de l'environnement (laboratoire) et de Centre de recherche d'Albi en génie des procédés des solides divisés- de l'énergie et de l'environnement / RAPSODEE (laboratoire) .

Le président du jury était Sylviane Giorgi-Renault.

Le jury était composé de Michel Baron, Michel Baltas, Marc Descamps, Jean Martinez, Tomislav Friščić, Brigitte Guidetti, Alain Chamayou.

Les rapporteurs étaient Marc Descamps, Jean Martinez.

  • Titre traduit

    Investigation de la synthèse mécanochimique de 1,4-diazines condensées et d'hydrazones d’intérêt pharmaceutique


  • Résumé

    L'un des objectifs des industries chimique et pharmaceutique est de développer des procédés verts évitant ou réduisant l'utilisation de solvants. Mais ne pas utiliser de solvant nécessite souvent des catalyseurs métalliques ou autre, ce qui rend les purifications délicates, comme dans le cas des synthèses de chimie fine permettant l'obtention de principes actifs pharmaceutiques. C'est ainsi que la mécanochimie a émergé en tant que voie durable pour la synthèse chimique, y compris dans le cas des transformations moléculaires organiques sous contrainte mécanique. Malgré les progrès récents de cette méthodologie, certains aspects de l'action mécanique ne sont pas totalement élucidés, en particulier ce qui concerne les mécanismes. Dans cette thèse, trois axes principaux de la mécanochimie ont été explorés. Dans une première partie, le mécanisme moléculaire de la synthèse de deux types de 1,4-diazines, la dibenzo[a,c]phenazine (DBPZ) et la 2,3-diphenylquinoxaline (DPQ), a été investigué. La RMN 13C CP-MAS a permis de mettre en évidence des intermédiaires de cette synthèse, et des mesures calorimétriques ont révélé que deux réactions se poursuivaient après broyage. La possibilité d'une réaction concertée a également été prise en compte dans le cas de la dibenzo[a,c]phenazine. La seconde partie concerne la formation de la 2,3-diphenylquinoxaline. Les paramètres du procédé ont été étudiés, dans le cas d'un broyeur à bille vibrant. L'influence des matériaux de broyage, de la taille et de la masse des billes, la granulométrie des matières premières, ainsi que la température des media de broyage ont été étudiés, permettant de déterminer une énergie d'activation apparente (Ea). Le tracé des courbes selon Arrhenius et Eyring-Polanyi a montré des changement de Ea caractéristiques de modifications au niveau du mécanisme, attribuées à l'apparition d'un possible eutectique fondant au dessus de 30°C, induit mécaniquement. Après cette étude qui a permis la compréhension de certains points fondamentaux, et d'approfondir les procédés de ces réactions modèles, une troisième partie traite de l'application de la mécanochimie à la synthèse en phase solide d'hydrazones d'intérêt pharmaceutique, et à celle catalysée de dérivés de l'isoniazide obtenus par réaction d'aldéhydes et d'hydrazines. D'une manière générale, les durées de réaction sont plus faibles, et les rendements meilleurs, qu'avec les méthodes classiques. L'influence des réactivités électronique et des hydrazines à l'état solide a été discutée. Les essais biologiques ont démontré une activité avérée des dérivés de l'isoniazide dans l'inhibition de Mycobacterium tuberculosis. Les résultats présentés dans cette thèse englobent plusieurs aspects très complémentaires de la mécanochimie. L'approche fondamentale du mécanisme est d'un accès difficile, en raison de la complexité du système, mais des avancées ont été réalisées comme la mise en évidence d'intermédiaires à longue durée de vie. Les paramètres du procédé apportent une contribution à la compréhension du mécanisme mais aussi en vue du scaling-up. Enfin, la mécanosynthèse s'est révélée être une méthode de chimie verte particulièrement adaptée à la synthèse d'hydrazones d'intérêt pharmaceutique, pour le screening de nouvelles entités ou la synthèse durable de produits de grande pureté.


  • Résumé

    One of the goals of pharmaceutical and chemical industries is the development of green processes that eliminates or reduces the use of solvents. However, avoiding solvents often requires the use of metal catalysts or others, that accelerates chemical reactions, but make the purifications difficult, especially in the case of fine chemical products, such as active pharmaceutical ingredients. The mechanochemistry has emerged as a sustainable way that enables chemical synthesis, including organic molecular transformations, using the mechanical energy. In spite of the recent advances of the methodology, some aspects of the mechanical action still remain to be fully elucidated, mainly concerning the mechanisms. In this thesis, three main axes of mechanochemistry were explored. First, the molecular mechanism of 1,4-diazine mechanosynthesis, mentioning dibenzo[a,c]phenazine (DBPZ) and 2,3-diphenylquinoxaline (DPQ), is investigated by using 13C CP-MAS NMR that reveals intermediate species for DBPZ, and by calorimetric measurements that show continuation of the reaction after grinding for both reactions. The possibility of a concerted mechanism is considered for dibenzo[a,c]phenazine case. The second focus is on 2,3-diphenylquinoxaline product formation. The process parameters for a vibratory ball mill were studied. Grinding material, size and mass of the balls, granulometry of the starting material were assessed, as well as the temperature of the milling media, providing apparent activation energy (Ea). Arrhenius and Eyring-Polanyi plots presented changes in Ea indicating changes in mechanism, which was attributed to a possible mechanically induced eutectic melting after 30°C. Finally, after understanding some fundamentals and processes for those model reactions, the mechanochemical route was successfully applied to solid-state synthesis of pharmaceutically attractive phenolic hydrazones and catalyzed isoniazid derivatives synthesis, by reacting solid aldehydes and hydrazines. In general, the products were obtained in shorter times and in higher yields compared to classical thermal route. The roles of electronic and solid-state reactivity of the hydrazines were discussed. Biological assays demonstrated the great activity of isoniazid derivatives in inhibiting Mycobacterium tuberculosis. The results presented here cover the mechanochemistry at different levels. The fundamental comprehension is still difficult to access due to the complexity of the system, but some advances could be made such as the detection of intermediate species with significant lifetime. The process parameters are equally important to deduce some mechanism, but also for scale up purposes. At last, the mechanosynthesis of hydrazones showed to be a greener route to produce pharmaceuticals, for high screening of new ones, as well as for the synthesis of others, with great purity and waste reduction.


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  • Détails : 1 vol. (IX-257 p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitre

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