Nanoparticules de magnétite fonctionnalisées pour l'imagerie bimodale IRM/TEP

par Guillaume Thomas

Thèse de doctorat en Chimie - physique

Sous la direction de Nadine Millot et de Frédéric Demoisson.

Soutenue le 27-10-2015

à Dijon , dans le cadre de École doctorale Carnot-Pasteur (Dijon) , en partenariat avec Laboratoire Interdisciplinaire Carnot de Bourgogne (Dijon) (laboratoire) .

Le président du jury était Franck Denat.

Le jury était composé de Sylvie Bégin-Colin.

Les rapporteurs étaient Heinrich Hofmann, Laurence Motte.


  • Résumé

    Nanoparticules de magnétite fonctionnalisées pour l’imagerie bimodale IRM/TEPLes nanoparticules d’oxydes de fer superparamagnétiques (SPIONs en anglais) font l’objet de recherches intenses dans le domaine biomédical, notamment comme nanomédicament et agent de contraste T2 en imagerie par résonance magnétique (IRM). Au cours de cette étude, des nanoparticules de magnétite (Fe3O4) à destination de l’imagerie IRM/TEP (Tomographie par Emission de Positons) ont été développées. Dans un premier temps, des SPIONs modifiées en surface, stables et superparamagnétiques ont été synthétisées via un dispositif hydrothermal en continu. A leur surface ont été greffées, durant la synthèse, des molécules hydrophiles : l’acide citrique, la LDOPA, le DHCA et le PHA. La fonctionnalisation des nanoparticules a été optimisée en modifiant des paramètres de synthèse tels que la température et le lieu de mélange, occasionnant des modifications de morphologie, taille et phase. Dans un second temps, pour améliorer leur stabilité et furtivité, des polymères de type PolyEthylène Glycol (PEG) ont été greffés à leur surface, deux longueurs de chaîne ont été évaluées. Pour une application en TEP, des macrocycles, complexant le radionucléide 64Cu, tels que le MANOTA, le NODAGA et le DOTA ont été couplés à ces SPIONs. Les essais de radiomarquage sont concluants. Ces nanohybrides, pleinement caractérisés (MET, XPS, IR, DLS, potentiels zêta, ATG, Raman) sont très prometteurs pour le diagnostic via l’imagerie bimodale IRM/TEM, notamment le composé Fe3O4-LDOPA-NODAGA (øDLS = 85±1 nm, r2 = 197±7 mM.s-1, 87% 64Cu). Des études préliminaires de cytotoxicité et génotoxicité de SPIONs modifiés par de l'APTES ont également été réalisées via des biotests très sensibles et novateurs.

  • Titre traduit

    Functionnalized magnetite nanoparticles for bimodal imaging MRI/PET


  • Résumé

    Functionalized magnetite nanoparticles for bimodal MRI/PET imagingSuperParamagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) have been widely studied in the biomedical field due to their promising application as nanodrugs and MRI (Magnetic Resonance Imaging) contrast agents (T2). In this study, magnetite (Fe3O4) nanoparticles have been developed for use as contrast agents for MRI/PET (Positron emission tomography) double imaging. First, functionalized stable superparamagnetic SPIONs have been synthesized in a continuous hydrothermal reactor. During the synthesis, hydrophilic agents (citric acid, LDOPA, DHCA and PHA) have been grafted on the surface of the nanoparticles. The functionalization of the nanoparticles has been optimized by modifying various synthesis parameters such as the temperature and the addition sequence of the organic molecules. The morphology, the size and the structure of the nanoparticles have been shown to depend on these different parameters. Then PolyEthylene Glycol (PEG) polymers have been grafted on their surface to make them stealth and biocompatible. Two different lengths have been considered. For PET imagery, macrocycles which are chelating agents of the 64Cu radionuclide such as MANOTA, NODAGA and DOTA have been grafted on these SPIONs. The radiochemical purities are very conclusive. These nanohybrids have been extensively characterized (TEM, XPS, IR, DLS, ?-potential, TGA, Raman) and are very promising as a diagnostic tool for bimodal imaging MRI/PET in particular the Fe3O4-LDOPA-NODAGA nanoplatform (øDLS = 85±1 nm, r2 = 197±7 mM.s-1, 87% 64Cu). Preliminary cytotoxicity and genotoxicity studies on SPIONs modified by APTES have also been performed via very sensitive and innovative biotests.


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