Complexes à base d'or : synthèse et évaluation comme agents anticancéreux

Gold-based complexes : synthesis and evaluation as anticancer agents

• Auteur / Autrice : Benoit Bertrand
• Direction : Pierre Le Gendre, Michel Picquet, Geny Groothuis, Angela Casini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 16/01/2015
• Etablissement(s) : Dijon en cotutelle avec Rijksuniversiteit te Groningen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (ICMUB) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Anne Vessières-Jaouen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ingo Ott, Jan Reedijk, Frank Dekker

Mots clés

Mots clés contrôlés

Or -- Composés

Tests de toxicité

Microscopie de fluorescence

Cancer -- Thérapeutique

Chimie organométallique

Mots clés libres

Or

Organométallique

Bimétalliques

Cancer

G-quadruplexe

Enzymes

Microscopie de fluorecence

Toxicité

Gold

Organometallics

Bimetallic

Cancer

G-quadruplex

Enzymes

Fluorescence microscopy

Toxicity

Résumé

Depuis sa mise sur le marché à la fin des années 70, le Cisplatin est devenu l’un des pricipaux agents de chimiothérapie anticancéreuse. Actuellement, les composés à base de platine sont présents dans la majorité des coktails de chimiothérapie. Cependant, malgré leur succès clinique, ces composés présentent de nombreux inconvenients comme par exemple de nombreux et graves effets secondaires. Une des stratégies envisagées pour parer à ces défauts a été de remplacer le platine par d’autres métaux de transition. Parmi les différents métaux possibles, l’or est apparu comme particulièrement prometteur. En effet, les propriétés pharmacologiques de l’or sont bien connues depuis des siècles, et aujourd’hui encore certains complexes d’or sont utilisés comme agents anti-arthritiques. Plus récement, il a été démontré que les complexes d’or étaient actifs sur des lignées cellulaires cancéreuses résistantes au Cisplatin. Parmi les différentes classes de composés à base d’or synthétisées et testées, certaines familles de complexes organométalliques tel que les carbènes N-hétérocycliques, les complexes à ligands cyclométallés ou alkynyl ont attiré un intérêt tout particulier à cause de leur grande stabilité en milieu physiologique.Dans le présent manuscrit, nous avons présenté la synthèse de différents types de de complexes à base d’or incluant des carbènes N-hétérocycliques d’or(I), des complexes « bifonctionnels » d’or(I) basés sur le lansoprazole, des complexes (C^N) cyclométalés d’or(III) ainsi que des complexes homo- et hétérobimétalliques présentant un motif or(I)-NHC. Les différents composés ont été testés sur des panels de lignées cellulaires cancéreuses humaines et les résultats ont été comparés à un modèle de cellules rénales humaines saines. Nous avons effectué différentes études mécanistiques pour tenter d’élucider le possible mécanisme d’action de ces composés. Ces investigations ont inclus des études de toxicité sur des tissus sains ex vivo utilisant des tranches de tissus coupés avec précision ainsi que l’identification de possible cibles intracellulaires. Nous avons étudié deux possibles enzymes cibles : la thiorédoxine réductase et la poly(ADP-ribose) polymérase 1 ainsi qu’une structure non-usuelle de l’ADN : la structure G-quadruplexe. L’internalisation cellulaire de certains composés fluorescents a aussi été étudiée par microscopie confocale. Parmi les différents composés testés, certains ont montré une sélectivité pour les cellules cancéreuses qui mérite une étude plus approfondie.

Currently, platinum-based compounds are present in the majority of the chemotherapeutic cocktails. However, despite their clinical success, platinum-based drugs present several limitations including numerous and severe side effects. A strategy envisaged to overcome these limitations is the replacement of platinum by other transition metals. Among the different metals tested over the years, gold compounds have been shown to be promising as they can overcome resistance to cisplatin due to their different modes of action.In the present thesis, we present the synthesis of different types of gold-based complexes including gold(I)-N-heterocyclic carbenes (NHC), (C^N) cyclometalated gold(III) complexes as well as heterobimetallic complexes bearing a gold(I)-NHC moiety. These compounds show higher stability in a physiological environment compared to classical platinum complexes The different compounds have been tested in panels of human cancer cell lines and a model of human healthy kidney cells. Moreover, “bifunctional” lansoprazole-based gold(I) complexes were also evaluated for their biological properties in vitro. On selected compounds we also performed mechanistic studies to try to elucidate their possible mechanisms of action. Specifically, we investigated two possible enzyme targets: thioredoxin reductase and poly(ADP-ribose) polymerase 1, as well as DNA G-quadruplexes. The cellular uptake of some fluorescent compounds was also studied using confocal microscopy techniques. In a few cases, we also assessed their toxicity ex vivo in rat healthy tissues using the precision-cut tissue slices technique. Among the twenty gold-based compounds we synthesized, two of them presented interesting selective toxicity for cancer cells compared to healthy cells and tissues and deserve further investigations as potential anticancer drugs.