Méthodes quantitatives pour évaluer les risques non mutagènes des substances chimiques : Application au cas du chlordécone

par Vincent Nedellec

Thèse de doctorat en Sécurité sanitaire

Sous la direction de William Dab.

Le président du jury était Bernard Jégou.

Le jury était composé de William Dab, Mounia Nacima Hocine.

Les rapporteurs étaient Denis Zmirou-Navier, Olivier Chanel.


  • Résumé

    L’évaluation des risques des produits chimiques utilise pour les effets non mutagènes un seuil de dose sans effet. L’objectif est d’élaborer une démarche qui permette de quantifier les risques non mutagènes. Elle s’inspire de celle utilisée pour les effets cancérigènes mutagènes. L’intérêt d’une approche sans seuil, est illustré par le cas du chlordécone en Guadeloupe. L’évaluation officielle indique 1 à 3 % de la population exposée au-dessus du seuil de dose toxique (atteintes rénales). Personne n’a quantifié les risques lorsque ce seuil est dépassé. Cependant, plusieurs millions d’euros (M€) sont investis chaque année pour la prévention des expositions.L’étude s’appuie uniquement sur des données disponibles en 2013. Les connaissances sur les modes d’actions toxiques du chlordécone permettent d’identifier les effets possibles à faible dose. Les études expérimentales multidoses ou les études épidémiologiques fournissent les données pour dériver des fonctions expositions risques (FER). Les données d’expositions internes (chlordéconémies) sont disponibles avant et après la mise en place en 2003 des actions de prévention. Les risques, estimés en multipliant les expositions par les FER, sont convertis en impacts via le nombre de personnes exposées. Les impacts sont monétarisés avec les DALYs et VOLY.Les effets possibles du chlordécone à faible dose chronique sont : cancers de la prostate et du foie, atteintes rénales et développement cognitif. Evaluer sans seuil et avec les expositions internes, le nombre de décès par cancer du foie avant 2003 est de 5,4 /an et après 2003 de 2,0 /an. Soit 3,4 décès/an évités grâce à la baisse des expositions. Pour les cancers de la prostate on compte respectivement : 2,8 et 1,0 (gain : 1,8 décès/an), pour les atteintes rénales : 0,10 et 0,04 (gain : 0,06 décès/an). Les pertes de points de QI sont de 1 173 pts/an et 1 003 pts/an (gain : 168 pts/an). Avant 2003, le coût total de ces impacts s’élève à 31,8 M€2006/an [10,6-64,3]. Les pertes de points de QI contribuent à 62 % du coût total, les cancers du foie 27 %, les cancers de la prostate 11 % et les atteintes rénales 0,6 %. Après 2003, le coût des impacts est de 21,3 M€2006/an [5,8-42,8]. Les bénéfices dus à la baisse des expositions sont de 10,5 M€2006/an. Les dépenses de préventions étant de 3,25 M€2006/an, le bénéfice est 3 fois plus élevé. La prise en compte d’un seuil de dose sans effet ne change pas significativement ces résultats. Evalué avec les expositions externes, le coût total des impacts ne représente plus que 4 % du coût avec les expositions internes. Une analyse de sensibilité par simulation Monté Carlo, montre que la variable « exposition » est la plus influente sur les résultats.Ce travail est le premier à prendre en compte un scénario d’évaluation sans seuil, ce qui est de plus en plus souvent recommandé pour les perturbateurs endocriniens. C’est aussi le premier à monétariser les impacts sanitaires du chlordécone. Cette approche est féconde d’informations utiles à la décision. Elle permet de comparer des options fondamentales comme l’existence ou non d’un seuil, la prise en compte d’expositions externes ou internes. Elle permet aussi de comparer le coût des actions de prévention aux bénéfices sanitaires qu’elles engendrent. Les résultats obtenus facilitent la hiérarchisation des priorités de sécurité sanitaire. On recommande cette démarche quantitative pour les facteurs d’environnement auxquels sont déjà exposées les populations. Les actions de prévention en Guadeloupe sont efficientes et justifiées au plan du coût social. Des enquêtes épidémiologiques sur le rôle du chlordécone dans les pathologies qui n’ont pas pu être prises en compte (neurotoxicité adulte, maladies auto immunes, autres effets sur le développement) seraient nécessaires. Il serait utile de prévoir des études mécanistiques avant les études épidémiologiques. Prolonger la cohorte TIMOUN permettrait de réduire l’incertitude sur le développement cognitif.

  • Titre traduit

    Quantitative methods to assess non-mutagenic risks of chemicals : Application to chlordecone


  • Résumé

    Risk assessment of chemicals uses for non-mutagenic effects a threshold dose without effect. The aim is to develop a risk assessment framework that allows quantification of non-mutagenic risks. It is inspired by the approach used for genotoxic carcinogens. The added value for safety decision making is shown on the case of chlordecone exposure in Guadeloupe. The official assessment is 1 to 3% of the population are exposed above the threshold (kidney damage). No one has quantified the risks when the threshold is exceeded. However, several million euros (M€) are invested annually for the prevention of exposure to chlordecone in Guadeloupe.The study is based only on published data available in 2013. The analysis of modes of action will identify the possible effects of chlordecone at chronicle low doses. Multidoses experimental studies or epidemiological studies provide data to derive exposure-response functions (ERF). The internal exposure data (blood chlordecone concentration) are available for Guadeloupe before and after the introduction in 2003 of preventive actions. The external exposure data are available only after 2003. Risks, estimated with exposures and ERF, are converted into impacts through the number of people exposed. The impacts are monetized via DALYs and VOLY.Four effects of chlordecone can occur at chronic low dose: prostate and liver cancers, kidney damages and cognitive development impairments. Without threshold and with internal exposure data, the estimated numbers of deaths from liver cancer are respectively before and after 2003: 5.4 /year and 2.0 /year. That is 3.4 deaths avoided per year by reducing exposure. For prostate cancer there are respectively 2.8 and 1.0 /yr (gain: 1.8 /yr) and for kidney damages 0.10 and 0.04 /yr (gain: 0.06 /yr). Loss of IQ points are 1 173/yr and 1 003 /yr (gain = 168 pt./yr). Before 2003, the total annual cost of these impacts is 31.8 million €2006 [10.6 to 64.3]. Impacts on cognitive development account for 62% of the total, liver cancer 27%, prostate cancer 11% and kidney damage 0.6%. After 2003, the cost of impacts is 21.3 M€/yr [5.8 to 42.8]. The benefits due to the reduction of exposures (avoided impacts) are 10.5 M€/yr [4.8 to 21.5]. Compared to annual spending estimated at 3.25 M€/yr, the annual benefit is three times higher. Including a threshold dose in the model do not significantly change the results. Use of the external exposure data, dramatically decreased the costs of impacts down to 4% of the costs estimated with internal exposures data. A sensitivity analysis with Monte Carlo simulation show that the "exposure" variable is the one that most influences the results.This work is the first to consider a quantitative assessment of health risks scenario without threshold, which is more and more often recommended for endocrine disrupters. It is also the first to monetize health impacts of chlordecone in Guadeloupe. This approach proves fruitful of useful information for decision making. It enables to compare basic options such as whether or not a threshold should be used in the model, taking into account any external or internal exposures. It also allows a comparison of the cost of preventive actions with the health benefits they generate. The results obtained facilitate the prioritization of actions for health safety. This quantitative approach is recommended for environmental factors to which are already exposed populations. Actions for reducing exposure to chlordecone in Guadeloupe are justified and efficient in terms of social cost. Epidemiological surveys to study the role of chlordecone in diseases that could not been taken into account for lack of knowledge (adult neurotoxicity, autoimmune diseases, and other developmental effects) would be needed. It would be useful to provide mechanistic studies before epidemiological studies implementation. Extend follow-up of the TIMOUN cohort could reduce uncertainty about cognitive development.


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