Recherche d'outils d'inhibition de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 pour la sensibilisation des cancers de l'ovaire à la molécule BH3-mimétique ABT-737

par Abdelghani Jebahi

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Laurent Poulain.


  • Résumé

    La survie des cancers de l’ovaire dépend des protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1. L’inhibition de ces cibles a un potentiel clinique considérable. L’ABT-737 (puissant inhibiteur de Bcl-xL) et son analogue le Navitoclax sont des candidats prometteurs, mais l’état d’expression de Mcl-1 est un déterminant essentiel de leur efficacité. L’inhibition pharmacologique de Mcl-1 représente donc un défi majeur pour le succès clinique du Navitoclax. Nous avons abordé cette problématique de deux façons : par l’inhibition des voies de signalisation contrôlant Mcl-1, et par la recherche d’inhibiteurs directs issus du criblage de la Chimiothèque Nationale Essentielle. Nos travaux sur le BEZ235, double inhibiteur de PI3K et de mTOR, montrent que cette approche inhibe partiellement l’expression de Mcl-1 et induit celle de Puma dans les deux lignées tumorales testées, mais induit BIM dans une seule des deux. Ils montrent également que le BEZ235 sensibilise ces cellules à l’ABT-737 à condition que l’expression de BIM soit induite. Dans les lignées exprimant faiblement BIM après exposition au BEZ235, l’inhibition de ERK1/2 permet de restaurer son expression et de les sensibiliser à l’ABT-737. Nous avons également cherché à identifier des inhibiteurs pharmacologiques directs de Mcl-1, soit au sein d’une famille d’analogues de la molécule MIM1 (4 molécules plus actives) soit parmi les 640 composés de la Chimiothèque Nationale Essentielle. À cet effet, nous avons développé un test spécifique et sélectionné 12 nouveaux inhibiteurs potentiels de Mcl-1. Ces travaux ouvrent d’intéressantes perspectives à l’inhibition de Mcl-1 pour l’amélioration de la prise en charge des cancers de l’ovaire.

  • Titre traduit

    Targeting Mcl-1 anti-apoptotic protein to sensitize ovarian cancers for BH3-mimetic molecule ABT-737


  • Résumé

    Ovarian cancers are addicted to Bcl-xL and Mcl-1 anti-apoptotic proteins. Efficient inhibition of these targets is an attractive strategy for the therapeutic management of such disease. Navitoclax, an orally bioavailable analogue of the potent Bcl-xL inhibitor ABT-737, is a promising drug candidate. However, Mcl-1 has been widely described as a key resistance factor to ABT-737. Mcl-1 inhibition thus constitutes a major challenge for the clinical success of Navitoclax. We have addressed this issue with two strategies: inhibiting signaling pathways controlling Mcl-1 expression, and looking for new specific inhibitors by screening a representative sample of the French National Chemical Library (CNE, 640 compounds), selected according to diversity criteria. BEZ235, a dual inhibitor of PI3K/Akt/mTOR pathway, strongly repressed Mcl-1 expression and induced Puma expression in both ovarian carcinoma cell lines tested while differentially modulating BIM. Interestingly, BEZ235 efficiently sensitized ovarian carcinoma cells to ABT-737, provided that BIM expression was induced. Moreover, inhibiting the ERK1/2 pathway restored BIM expression and sensitized low BIM-expressing cancer cells to the BEZ235/ABT-737 treatment. Otherwise, we identified new potential specific Mcl-1 inhibitors. Four small molecules were produced by structural optimization of MIM1, a recently discovered specific Mcl-1 inhibitor. We have also developed a specific functional screening assay and selected 12 hits from « Essential Compound National Library ». These results open interesting perspectives for Mcl-1 targeting for future improvement of the clinical management of ovarian cancers.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (238 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu’en 2021
  • Annexes : Bibliogr. p. [202]-238

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  • Bibliothèque :
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 15 CAEN 4014
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