Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux analogues de la curcumine : potentiels agents pléiotropes d'intérêt thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer

par Jean-Pierre Jourdan

Thèse de doctorat en Pharmacochimie et modélisation moléculaire

Sous la direction de Patrick Dallemagne et de Christophe Rochais.

Le président du jury était Olivier Duval.

Le jury était composé de Patrick Dallemagne, Christophe Rochais, Olivier Duval, Ahcène Boumendjel, Pierre Verhaeghe, Patrice Vanelle.

Les rapporteurs étaient Ahcène Boumendjel, Pierre Verhaeghe.


  • Résumé

    La maladie d’Alzheimer, forme la plus commune des démences séniles, est une maladie progressive, chronique, neurodégénérative et irréversible. Les causes physiopathologiques de cette démence sont nombreuses. Parmi elles on peut citer l’agrégation de peptides β-amyloïdes, l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, l’inflammation neuronale et le stress oxydatif. Une des approches thérapeutiques récemment développées pour modifier l’évolution de cette maladie multifactorielle est la conception de ligands multicibles. On trouve dans la nature des molécules douées de telles fonctions, dont la curcumine. C’est un polyphénol naturel extrait de la plante Curcuma longa L. Et elle peut être considérée comme un principe actif d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, car elle possède des propriétés inhibitrices de l’agrégation β-amyloïde, antioxydantes et anti-inflammatoires. Elle souffre cependant d’une mauvaise biodisponibilité et ne peut être utilisée en thérapeutique. C’est la raison pour laquelle nous avons conçu des analogues de la Curcumine en série pyrrolizinone et aminoindanone en tant que potentiels ligands multicibles d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. Dans ce manuscrit, est décrite la démarche de drug design mêlant la pharmacochimie, la modélisation moléculaire et les évaluations biologiques menant à la conception et à la pharmacomodulation de ces analogues. Enfin, une étude préliminaire de la drugabilité des composés néosynthétisés est présentée.

  • Titre traduit

    Conception, synthesis and biological evaluation of new curcumin analogs with pleiotropic activities potentially useful in Alzheimer’s disease treatment


  • Résumé

    Alzheimer's disease, the most common form of elderly dementia in the world, is a progressive, chronic, degenerative and irreversible disease. They are many pathophysiological causes of dementia, among them there may be mentioned β-aggregation of amyloid peptides, tau protein hyperphosphorylation, neuronal inflammation and oxidative stress. A recently developed therapeutic approach to modify the evolution of this multifactorial disease is the design of multi-target directed ligands. In the nature, there are molecules with such functions like curcumin. It’s a natural polyphenol extracted from the plant Curcuma longa L. And it can be considered as an active product useful in the treatment of Alzheimer's disease because of its inhibitory properties of β-amyloid aggregation, antioxidant and inflammatory inhibition activities. However, it suffers from poor bioavailability and can’t be used in therapy. That's why we designed novel curcumin analogs in pyrrolizinone and aminoindanone series as potential multi-target ligands potentially useful in the treatment of Alzheimer's disease. In this manuscript, is described the drug design approach combining medicinal chemistry, molecular modeling and biological assessments leading to these analogues. Finally, a preliminary drugability study of the newly synthesized compounds is presented.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (296 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 277-296

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Madeleine Brès (Santé).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 15 CAEN 4012
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