Caractérisation des lymphocytes B régulateurs chez l'Homme

par Quentin Simon

Thèse de doctorat en Biologie-santé

Sous la direction de Sophie Hillion.

Le président du jury était Jacques-Olivier Pers.

Le jury était composé de Sophie Hillion, Jacques-Olivier Pers, Régis Josien, Jean-David Bouaziz.

Les rapporteurs étaient Régis Josien, Jean-David Bouaziz.


  • Résumé

    Le potentiel régulateur des lymphocytes B (LB), largement associé avec la production d’interleukine-10 (IL-10), a été mis en évidence dans des modèles murins de pathologies spécifiques d’Ag. Les cellules B transitionnelles (Tr.) CD24fortes CD38fortes ont été décrites comme régulatrices, au travers de la production d’IL-10, de l’inhibition de la prolifération T, ainsi que de la suppression de la réponse inflammatoire des cellules T. Les LB transitionnels représentent un stade de développement central dans la maturation des cellules B, en faisant le lien entre les cellules immatures de la moelle osseuse et celles matures situées dans les organes lymphoïdes secondaires. Dans une première étude, nous montrons que cette population est hétérogène, et composée de LB Tr. de type 1 (T1), T2, T3 et Tr. CD27+. Les LB T3 anergiques semblent jouer un rôle dans la tolérance périphérique en limitant la prolifération des lymphocytes T (LT) CD4+, tandis que les LB Tr. CD27+ IL-10+ nouvellement décrits inhibent la différenciation des LT CD4+ en cellules productrices d’IFN-γ et de TNF-α. Notons que les LB T1 et Tr. CD27+ se différencient rapidement en cellules productrices d’Ac suite à la reconnaissance de signaux de l’immunité innée. La production d’IL-10 est en partie dépendante des signaux perçus, provenant du microenvironnement. Nous avons décrit dans un second travail que les LB s’adaptent aux cellules avec lesquelles ils sont cultivés. En effet, les cellules B régulent spécifiquement les LT CD4+ mémoires (et non naïfs), en limitant leur prolifération avant d’induire une mort cellulaire. Ces caractéristiques fonctionnelles pourraient être associées avec une modification du programme transcriptionnel, permise par la plasticité des cellules B, qui se polarisent en LB régulateurs (Breg) de façon ciblée. L’expression des gènes PRDM1 et IL10 serait associée avec une signature Breg spécifique en culture mixte autologue, en opposition avec celle des gènes NFκB1 et BCL6. La transplantation rénale est un excellent modèle physiopathologique, pour étudier l’importance de certaines populations de LB dans la tolérance immunologique. L’étude BHL (B lymphocytes in humoral rejection and alloimmunisation) nous a permis de confirmer que les LB Tr. ont probablement un rôle important dans cette tolérance du greffon. La présence d’anticorps spécifiques du donneur (DSA) semble limiter l’émergence des LB Tr., même si le pourcentage de cellules B CD24fortes CD38fortes n’est a priori pas associé avec la capacité du compartiment lymphocytaire B à réguler la prolifération des cellules T des patients alloimmunisés.

  • Titre traduit

    Characterization of human regulatory B cells


  • Résumé

    Regulatory B cells (Breg) were first reported to be interleukine-10 (IL-10) producing B cells in mice. The almost concurrent discovery of Breg cells drew interest toward potential links with transitional B cells because of phenotypic and functional similarities. In addition with IL-10 production, CD24high CD38high transitional B cells limit the proliferation of T cells and the polarization of CD4+ T cells into Th1 cells. Transitional B cells represent a central developmental stage in B-cell maturation, linking generation in the bone marrow with differentiation in periphery. In a first study, we reveal for the first time that human transitional B cells encompass not only transitional type 1 and type 2 B cells, but also distinct anergic type 3 B cells, as well as IL-10-producing CD27+ transitional B cells. Interestingly, the latter two subsets differentially regulate CD4+ T-cell proliferation and polarization toward Th1 effector cells. Additional experiments showed that type 1 and CD27+ transitional B cells are capable to differentiate into antibody secreting cells after toll-like receptor 9 engagement. In a second work, we wanted to explore the ability of B cells to target T-cell populations. We demonstrate that B cells can be suppressive cells. B cells are capable to target CD4+ memory T-cell, limiting the proliferation and inducing the death of this T-cell population. At the opposite, B cells seem to be effector of CD4+ naïve T-cell functions. These properties are probably associated with a specific transcriptional program. Thus, we observed that suppressive B cells overexpress PRDM1 and IL10, whereas effector B cells preferentially express BCL6 and NFκB1 in in vitro mixed culture. In the last part, we worked on B-cell phenotype and functions in transplanted patients. BHL (B lymphocytes in humoral rejection and alloimmunisation) is a clinical study that aims to better understand the role of B cells in the alloimmunisation and the chronic rejection occurring after renal transplantation. Donor specific antibodies (DSA) seem to limit the expansion of transitional B cells, which are probably not associated with the ability of B cells to regulate T-cell proliferation in DSA+ patients.


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