Mycobactérium tuberculosis and non tuberculous Mycobacteria in the French Departments of the Americas and in the Caribbean : studying epidemiological aspects and transmission using molecular tools and database comparison

par Elisabeth Silvia Streit

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation technologique, sante publique

Sous la direction de Nalin Rastogi et de Julie Millet.

  • Titre traduit

    Mycobactérium tuberculosis et les mycobactéries non-tuberculeuses dans les départements français d'Amérique et dans la Caraibe : aspects épidémiologiques et étude de la transmission par utilisation d'outils moléculaires et bases de données.


  • Résumé

    Cette thèse a pour but de contribuer à une meilleure compréhension de la tuberculose (TB) et desmycobactéries non-tuberculeuses dans la Caraïbe. La tuberculose a hanté l’humanité depuisplusieurs millénaires et reste de nos jours une des maladies infectieuses faisant le plus de victimeschaque année (1,5 millions de décès en 2013). La connaissance de l’épidémiologie de la tuberculoseest essentielle afin de concevoir des programmes de lutte anti-TB adaptés aux spécificitésrégionales et donc plus efficaces. Dans cette optique, la première partie de ce travail fourni un suivià long-terme de la résistance aux antituberculeux observée en Guadeloupe, Martinique et Guyanefrançaise ainsi qu’un aperçu de la diversité génétique et de la résistance aux antituberculeux dansla Caraïbe. Les données montrent une baisse graduelle de la fréquence des infections causées pardes souches résistantes parmi les nouveaux cas de TB dans les départements français d’Amérique.En ce qui concerne la Caraïbe, des différences marquées ont été observées entre les différentsterritoires, ce qui semble refléter le passé historique de cette région.La deuxième partie est consacrée à la phylogénie et l’évolution de M. tuberculosis, étudié à l’aide dedivers marqueurs génétiques comme spoligotypes, LSP, SNP et MIRU-VNTR. Les profils MIRUVNTR(format 12-loci) ont été étudiés afin de déterminer leur utilité comme marqueurphylogénétique. Il a été montré que ce marqueur est adapté pour retracer la phylogénie ducomplexe M. tuberculosis et que la précision du classement basé sur les MIRUs est supérieure àcelle du classement basé sur les spoligotypes. De plus, la technique MIRU-VNTR permetégalement d’observer la diversification évolutive d’une souche de M. tuberculosis au cours del’infection ou alors d’identifier des patients infectés par plusieurs souches de M. tuberculosis enmême temps. Les deux phénomènes ont été observés au cours de ce travail de thèse et les casconcernés sont décrits dans ce deuxième chapitre.Enfin, un premier aperçu de la diversité des mycobactéries non-tuberculeuses isolées desprélèvements cliniques en Guadeloupe, Martinique et Guyane est présenté dans la troisième partiede ce travail. Des différences marquées dans la fréquence d’isolement de certaines espèces ont puêtre observées entre les trois départements français d’Amérique. M. intracellulare par exemple étaitsignificativement plus abondant en Guadeloupe. Cependant l’existence d’une niche écologiquespécifique à cette île n’a pas pu être mise en évidence. La problématique de l’identification desmycobactéries non-tuberculeuses est abordée également à travers une étude rétrospective del’utilisation de hsp65-PRA pour l’identification des mycobactéries dans un laboratoire de routinemais aussi sous forme d’un travail prospectif visant à la mise en place d’un protocoled’identification de mycobactéries non-tuberculeuses avec MALDI-TOF MS.


  • Résumé

    This thesis aims at providing a better understanding of tuberculosis (TB) and non-tuberculousmycobacteria (NTM) in the Caribbean. TB is an ancient scourge of humanity and remains one ofthe deadliest infectious diseases today having claimed around 1.5 million lives in 2013.Understanding the epidemiology of TB is essential for optimizing regional TB control programs. Inthis context, the first part of this work provides long-term data on drug-resistance in Guadeloupe,Martinique and French Guiana as well as an insight in the genetic diversity and drug-resistance ofM. tuberculosis in twelve Caribbean territories. Encouragingly, the results show a gradual decreaseof drug-resistant TB in newly infected patients in Guadeloupe, Martinique and French Guiana. Onthe Caribbean level, distinct differences were observed from one territory to the next and thecurrent epidemiological landscape seems to reflect the historical past of the region.The second part addresses the phylogeny and evolution of M. tuberculosis using various geneticmarkers such as spoligotyping, large sequence polymorphism (LSP), single nucleotidepolymorphism (SNP), and MIRU-VNTRs. The suitability of 12-loci MIRU-VNTR profiles for use inphylogenetic studies was evaluated and it was found that this marker is not only able to resolvethe evolutionary relationships within the M. tuberculosis complex but also allows to achieve ahigher phylogenetic precision than spoligotyping. MIRU-VNTR also permits the identification ofon-going evolution in TB patients (in-patient microevolution) as well as mixed strain infections.Both phenomena were observed in our setting and the respective cases are described herein.Finally, a first insight in the diversity of NTM isolated from clinical specimen in Guadeloupe,Martinique and French Guiana is provided. The isolation frequency of some NTM species variedconsiderably between the three departments, the most striking example being the relativeabundance of M. intracellulare in Guadeloupe. However, no evidence of a privilegedenvironmental niche/infection source on this island could be found. Last but not least, the subjectof NTM identification is addressed in the form of a retrospective evaluation of hsp65-PRA basedidentification in a routine laboratory and in the form of a prospective study towards theimplementation of a MALDI-TOF MS based identification of NTM at the Pasteur Institute ofGuadeloupe.


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