Développement d’une protéine à libération prolongée, mise au point du procédé d’encapsulation sans solvant halogéné et optimisation du profil de libération.
Auteur / Autrice : | Fabien Violet |
Direction : | Marie-Claire Venier-Julienne |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacie |
Date : | Soutenance le 21/09/2015 |
Etablissement(s) : | Angers |
Ecole(s) doctorale(s) : | Biologie-Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Micro et nanomédecines biomimétiques (MINT) - Micro-Nanomedecines Biomimétiques - INSERM U1066- MINT "Bio-inspired Micro and Nanomedicine"- F-49933 Angers- France; LUNAM Université- F-49933 Angers- France. |
Jury : | Président / Présidente : Xavier Garric |
Examinateurs / Examinatrices : Claudia Montero-Menei, Michelle Sergent | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Lazhar Benyahia, Gilles Ponchel |
Mots clés
Résumé
La régénération tissulaire est une voie prometteuse de thérapie dans le cadre des maladies dégénératives. Dans ce but sont conçus les microcarriers pharmacologiquement actifs (PAM). Ce sont des microsphères fournissant un environnement adéquat à la survie et la différenciation de cellules souches par la libération d’un facteur de croissance protéique encapsulé.Pour potentialiser l’intérêt des PAM, les microsphères doivent (1) permettre la libération complète et prolongée de la protéine (2) être formulées sans solvant halogéné par un procédé transposable à l’échelle pilote.Deux stratégies sont menées afin d’améliorer la stabilité et la libération de la protéine. La première consiste à utiliser de nouveaux additifs. Une étude bibliographique révèle le potentiel d’additifs protéiques ; leur application a permis d’augmenter significativement l’activité biologique de la protéine libérée. La seconde stratégie consiste à moduler la matrice de copolymère PLGAP188-PLGA. La modification de ses propriétés physicochimiques (Mw, hydrophobie…) a permis d’accéder à la compréhension de la structure des microsphères et d’obtenir une libération continue.Le développement du procédé de fabrication des microsphères sans solvant toxique associe la technique du prilling avec le glycofurol comme solvant. Cette combinaison se heurte à de nombreux verrous technologiques. La mise au point du procédé a été réalisée à l’aide de plans d’expériences. Ils ont conduit à la production de particules grâce à la modélisation des propriétés physicochimiques du milieu de réception et à la prise en compte des différents paramètres du procédé.