Metformine et insuffisance rénale : réévaluation du rapport bénéfices-risques

Metformin & Chronic Kidney Disease (CKD) : a reassessment of the benefit/risk ratio

• Auteur / Autrice : Farshad Kajbaf
• Direction : Jean-Daniel Lalau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie de la santé. Néphrologie - Toxicité urémique
• Date : Soutenance le 29/10/2015
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes physiopathologiques et conséquences des calcifications cardiovasculaires (Amiens)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Daniel Lalau, Ronan Roussel, Etienne Larger, Jean-Marc Chillon, Nicolas Wiernsperger, Marc E De Broe, Mette Marie Christensen, Ziad Massy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ronan Roussel, Etienne Larger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acidose lactique

Insuffisance rénale chronique

Complications (médecine)

Diabète non-insulinodépendant

Metformine

Mots clés libres

Biologie Médecine et santé

Biology Medicine and Health

Résumé

La metformine est reconnue comme le traitement de première intention dans le diabète de type 2 mais le débat relatif à la balance bénéfice/risque demeure vif, concernant en particulier le sujet insuffisant rénal. Le but du présent travail était triple : 1) mener une analyse critique des rapports d'acidose lactique associée à la metformine, et plus précisément de ses critères, de la signification pronostique de ces critères, et du taux de mortalité ; 2) examiner l'intérêt et les limites du dosage de la metformine dans le plasma et les érythrocytes dans le dépistage d'une accumulation et dans l'évaluation du degré et des conséquences d'une telle accumulation ; 3) réaliser une première étude prospective de traitement systématique par metformine dans tous les stades d'insuffisance rénale, avec monitorage des taux plasmatiques et érythrocytaires de metformine et aussi de lactate. La metformine a été administrée à dose croissante par phases d'une semaine entrecoupées d'une semaine de « wash-out ». Nous montrons une augmentation graduelle des taux de metformine parallèlement à l'augmentation de la dose de metformine, de la même façon dans le plasma et dans les érythrocytes, et de façon plus prononcée dans l'insuffisance rénale modérée à sévère. Notre conclusion est qu'il devrait être possible de poursuivre le traitement par metformine dans l'insuffisance rénale, même sévère, à la condition que la dose de metformine soit adaptée à la fonction rénale. Pour donner une base plus solide à cette proposition, nous poursuivons cette étude avec une phase de suivi de 4 mois et cette fois une dose fixe de metformine adaptée à la sévérité de l'insuffisance rénale

Although metformin is acknowledged as having a pivotal role in the treatment of type II diabetes mellitus, there is still a debate concerning the drug's beneficial and adverse effects. The purpose of the present work was three-fold: (i) To perform a critical, qualitative examination of reports of so-called MALA, with a focus on the criteria for the definition of MALA, the prognostic value of the latter criteria in severe MALA, and the mortality rate; (ii) To examine the advantages and limitations of measuring metformin concentrations in blood (plasma and erythrocytes) when screening for metformin accumulation and assessing its extent and consequences; and (iii) to conduct an open-label pilot study with metformin therapy in patients at all chronic kidney disease (CKD) stages. Patients underwent 1 week-blocks of metformin treatment at an increasing dosage (each block followed by a 1 week-wash-out period). Metformin levels were measured in plasma and in erythrocytes (the tissue compartment) according to metformin dosage and CKD severity. Lactate levels were also measured. A progressive dose-related increase of the trough metformin levels was observed, more pronounced in moderate to severe CKD. There was no case of significant hyperlactatemia. Our conclusion is that it may be possible to continue metformin therapy under safe conditions in patients with CKD (and even severe CKD), provided that the metformin dose is appropriately adjusted. We are waiting for the results of a complementary, follow-up study, conducted over 4 months, with a fixed and adapted dose to the renal function of metformin to provide a solid basis for the adoption of metformin therapy in CKD