Effets cardiovasculaires et mécanismes d'action des Sarafotoxines longues

par Yazine Mahjoub

Thèse de doctorat en Pharmacologie cardiovasculaire

Sous la direction de Hervé Dupont et de Frédéric Ducancel.

Le président du jury était Michel Slama.

Le jury était composé de Hervé Dupont, Frédéric Ducancel, Michel Slama, Antoine Vieillard-Baron, Eric Kipnis, Emmanuel Lorne.

Les rapporteurs étaient Antoine Vieillard-Baron, Eric Kipnis.


  • Résumé

    Les sarafotoxines issues de venin de serpent du genre Atractaspis et les endothélines synthétisées par les cellules endothéliales humaines appartiennent à la même famille des peptides « endothelin-like ». Ces peptides ont une grande homologie de séquence et une structure tridimensionnelle comparable. Ils agissent sur les récepteurs de l'endothéline situés sur de nombreuses cellules et notamment sur les cellules musculaires lisses. Ainsi la sarafotoxine-b (SRTX-b) et l'endothéline-1 ont une même DL 50 (15ug/g), une affinité pour les récepteurs à l'endothéline similaire, un pouvoir de vasoconstriction similaire et une structure tridimensionnelle très proche. Les sarafotoxines longues (SRTX-m et SRTX-i3) ont une extrémité C-terminale plus longue (de 2 et 3 acides aminés respectivement) que l'endothéline ou la SRTX-b. Cette extrémité plus longue est responsable d’une baisse importante de l'affinité pour les récepteurs à l'endothéline. Malgré cela, ces sarafotoxines longues ont une toxicité comparable à la SRTX-b ou à l'endothéline. L'hypothèse d'une maturation in vivo, responsable de la suppression des acides aminés supplémentaires a été avancée. Le but de ce travail était de comparer l'effet cardiovasculaire in vivo des SRTXs longues et de la SRTX-b. Nous avons également comparé l'effet d’une SRTX longue dont l'extrémité C-terminale a été tronquée (SRTX-m-Cter). Les SRTXs longues ont été synthétisées chimiquement en phase solide et purifiées. Après accord du comité d’éthique, les différentes SRTXs ont été injectées à des rats anesthésiés et ventilés mécaniquement. L'évaluation hémodynamique a été réalisée par cathétérisme du ventricule gauche et par échographie-Doppler cardiaque. La SRTX-b induit une dysfonction ventriculaire gauche responsable d'une chute du débit cardiaque. Les SRTX-m et i3 n'induisent pas de dysfonction ventriculaire gauche mais induisent une élévation des pressions d'insufflation concomitante d'une dysfonction du ventricule droit responsable d'une chute du débit cardiaque. La forme tronquée SRTX-m-Cter a des effets similaires à la SRTX-b. L'étude des effets respiratoires selon la technique des oscillations forcées montre que la SRTX-m induit une bronchoconstriction supérieure à la SRTX-b qui, elle, induit un œdème pulmonaire. L'extrémité C-terminale est donc responsable d'une modification de l'effet in vivo des SRTXs. L'hypothèse d’une répartition différente des récepteurs, de la présence d'un autre type de récepteur (non-A, non-B) ou de la modulation de l'effet in vivo par la vasoconstriction sont avancées. L'hypothèse d'une maturation in vivo n’est pas retenue. Des études complémentaires restent nécessaires


  • Résumé

    Sarafotoxins (SRTXs) extracted from the venom of snakes belonging to the genus Atractaspis and endothelins (ET) synthetized by human endothelial cells belong to the same family of endothelin-like peptides. They share high sequence homology and same 3D structure. They act on ET receptors situated on the membrane of smooth muscle cells. Sarafotoxin-b (SRTX-b) and ET-1 have the same LD50 (15ug/g), the same affinity for ET receptors, the same vasoconstriction power and very similar 3D shape. Long SRTXs (SRTX-m and SRTX-i3) have longer C-terminal extension (2 and 3 additional aa respectively). This longer C-terminal extension is responsible of a huge decrease in receptors affinity. Nevertheless, longs SRTX still have a high toxicity as compared with SRTX-b or ET-1. The hypothesis of an in vivo processing that reduces the length of C-terminus extension has been made. The aim of this study is to compare the in vivo haemodynamic effects of SRTX-m and SRTX-i3 with SRTX-b. We also studied the haemodynamic effect of a truncated form of SRTX-m (SRTXm-Cter). Long sarafotoxins have been synthetized via solid phase synthesis technology and purified. After approval by the local ethics committee, SRTXs have been injected into rats under anaesthesia and mechanical ventilation. Left ventricular catheterisation and Doppler echocardiography have been carried out to assess the haemodynamic effects of the toxins. SRTX-b is responsible of a left ventricular dysfunction that leads to a drop in cardiac output. SRTX-m and SRTX-i3 have no effect on the left ventricle systolic function but increased airway pressure and lead to right ventricular dysfunction and drop in cardiac output. SRTX-m-Cter had the same effect as SRTX-b. Using forced oscillation technics, we found that SRTX-m induced a bronchoconstriction superior to SRTX-b that induced a pulmonary oedema. C-terminal extension is responsible of a modification of the in vivo toxic effects. Hypothesis of different type of receptors (non A, non B) or a different distribution among animal organs was made. The hypothesis of an in vivo processing was not confirmed. Further studies are mandatory


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